兒童系統性紅斑狼瘡治療研究進展*

黃 霞 綜述，史 源 審校

(1.山東省濟南市第四人民醫院皮膚科 250031；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒科 400014)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種較為少見的自身免疫性疾病，在兒童時期更不多見，兒童SLE指在18歲之前發病的SLE[1]，占15%～20%[2]，本病可累及腎臟、血液、神經等多系統、多臟器，因多數兒童SLE起病隱匿，早期癥狀不典型，容易誤診，病情一般較成人重，病死率明顯高于成人[3]。因此早診斷、早治療非常重要，近年來隨著醫學的不斷發展，兒童SLE治療的新方法不斷出現，顯著提高了SLE兒童的治療效果，改善了兒童的生活質量和生存率，降低了病死率[4]。本文將近年來兒童SLE治療的新進展、新方法綜述如下，希望對本病的治療提供一些有益的幫助。

兒童SLE治療以綜合治療為主，力爭做到盡快控制病情活動度，達到臨床緩解,最終目標是要提高生存質量，降低病死率、復發率。因本病所累及系統、器官多，預后差，精準治療尤為重要。為提高治療效果，國外醫療機構一般會組建一個多學科團隊，聯合風濕免疫科、兒科、皮膚科、腎內科、血液科、理療科等多學科，應用狼瘡疾病活動指數(the SLE disease activity index,SLEDAI)等方法正確評估兒童的病情[5]，制訂綜合、個體化的治療方案，在保證療效的情況下，務必考慮兒童處于生長發育階段的特點，兼顧治療對患兒性腺損傷、身高等所造成的遠期影響，不斷提高患兒的生存質量，達到最好的治療效果。

1 藥物治療

近年來雖然出現了一些新藥，但目前用于兒童SLE的藥物不是很多，治療應根據受累臟器的情況、疾病的不同階段、患兒的年齡等情況選擇合適的藥物，盡量減少不良反應。

1.1 糖皮質激素

糖皮質激素廣泛用于各種免疫性疾病的治療，是治療兒童SLE的一線藥物，療效肯定。常用潑尼松、甲潑尼龍等。在初始治療的誘導緩解期，如病情較輕，可口服潑尼松治療，劑量為1.5～2.0 mg·kg-1·d-1，每天最大劑量不超過60 mg，分3次口服。對于合并狼瘡性腎炎、中樞神經系統等損害較重的兒童SLE，為了提高治療效果，經常首先靜脈應用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，以達到盡快緩解病情，常用劑量為15～30 mg·kg-1·d-1，每天1次，每天最大劑量不超過1 g,連用3 d為1個療程，根據治療反應情況可間隔3～5 d后重復1個療程，然后改用潑尼松口服，劑量為1～2 mg·kg-1·d-1，根據治療反應情況逐漸減量，每次減少2.5～5.0 mg，最后以較低的劑量長期維持治療，治療時間長短因病情而定。因長期應用糖皮質激素會出現代謝紊亂、急性腎上腺皮質功能不全、合并感染、影響兒童生長發育等不良反應，為減輕和避免不良反應，在減量階段應將激素分次口服逐漸改為每天1次清晨頓服或隔日服用。另外，在維持治療階段，當糖皮質激素減量至一定劑量后，常聯合應用其他免疫抑制劑或羥氯喹等藥物[6]，目的是減少激素的用量或縮短激素的應用時間，直至最后停用糖皮質激素。

1.2 免疫抑制劑

治療兒童SLE常用的免疫抑制劑包括環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等，其中環磷酰胺較為重要，這些藥物在疾病的不同階段一般都需要聯用糖皮質激素。藥物的選擇主要依據疾病的嚴重程度、累及臟器的種類、患兒的個體狀況等情況綜合決定。

1.2.1環磷酰胺

該藥物為最常用的免疫抑制劑之一，用于治療白血病等惡性腫瘤及一些免疫系統疾病，雖然存在骨髓抑制、誘發感染、性腺損傷等不良反應，但因其療效肯定，目前仍被作為兒童SLE初始治療的一線藥物[7]，對于腎臟、中樞神經等受累且進展迅速的患兒，初始治療多選用靜脈應用環磷酰胺[8-9],劑量為每次0.5～1.0 g/m2，每月1次，6個月為1個療程。另外，歐洲一些研究機構曾提出使用低劑量方案，即每次0.5 g/m2，每2周1次，連用6次，臨床證據表明兩種方案無明顯差異，但低劑量方案所致性腺損傷等不良反應明顯減少[10]。因為環磷酰胺會損害男性兒童的生育能力，并引起骨髓抑制等不良反應，治療期間要注意監測并隨訪[11]。

1.2.2其他免疫抑制藥物

硫唑嘌呤等其他免疫抑制劑在兒童SLE的治療中也有重要的作用，主要作為糖皮質激素的輔助治療藥物及維持治療藥物，在激素減量過程中使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯,可減少激素的用量并提高治療效果[12]。2019年歐洲指南提示[13]，對于輕癥糖皮質激素治療效果不好者可聯用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤中的1種，對于存在血液系統損害的患兒可以使用環孢霉素和他克莫司治療。另外，除了作為維持治療藥物，歐洲腎臟病學會也推薦使用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯作為輕型狼瘡性腎炎的初始誘導緩解藥物[14]。另有多項研究提示，嗎替麥考酚酯與環磷酰胺、硫唑嘌呤比較，不良反應小但療效相近，而且有益于改善患者的遠期腎功能[15-17]。硫唑嘌呤用量：1.0～2.5 mg·g-1·d-1。嗎替麥考酚酯用量：每次600 mg/m2,每天2次口服，治療過程中要注意監測硫唑嘌呤等藥物引起的消化道癥狀、骨髓抑制、引發腫瘤等不良反應。

1.3 羥氯喹

羥氯喹是氯喹的羥基衍生物，最初被用于治療瘧疾，后發現羥氯喹有免疫抑制、抑制磷脂酶、光保護作用而被用于治療兒童SLE，并一直被作為一線藥物使用[18],另外，該藥物通過抗高血脂、抗血栓等作用還具備保護心血管的作用，適用于兒童SLE合并心血管損傷的患兒，歐洲及中華醫學會建議該藥可用于所有類型的兒童SLE[19]。羥氯喹主要用于僅有皮膚、關節損害而無明顯其他主要臟器損傷的輕癥患兒[20-21]，主要作為輔助用藥，對一些輕癥患兒也可以單用，劑量為4～6 mg·kg-1·d-1。最大劑量為400 mg/d。該藥的不良反應除了胃腸道反應、頭痛、頭暈等反應外，有時還引起視網膜病變，美國眼科協會建議為減少視網膜病變的發生，除了治療期間注意眼科篩查外，羥氯喹的劑量最好不要大于5 mg·kg-1·d-1。

1.4 生物制劑

目前用于臨床的生物制劑主要有利妥昔單抗和貝利木單抗，主要作用于B淋巴細胞，抑制抗體產生而達到治療效果。利妥昔單抗臨床應用較早，在兒童SLE的治療中取得了不錯效果[22-23]，2011年美國食品藥品監督管理局批準貝利木單抗用于治療成人SLE，療效確切，以后在兒童SLE的治療中也取得了較好療效[24]。2019年貝利木單抗才進入中國，為我國兒童SLE的治療增加了更好的選擇。兩種藥物主要用于難治性的兒童SLE，尤其是那些對常規藥物治療效果差或不耐受且合并多臟器損傷的患兒，通常需聯合糖皮質激素或環磷酰胺共同使用[25]。另外，目前還有一些生物制劑正在臨床試驗階段，比如烏司奴單抗等，為將來兒童SLE的治療帶來更多的選擇。此類藥物安全性較高，不良反應主要包括感染、白細胞減少、低球蛋白血癥等，要注意監測。

2 血液凈化

血液凈化治療在兒科的發展非常快，已經用于很多兒童危重癥的救治，療效肯定。但有關兒童SLE血液凈化治療的研究不多。目前常用的血液凈化方法主要包括血漿置換、DNA免疫吸附、連續腎臟替代治療等。2016年美國凈化學會制訂的成人SLE適應證為重癥SLE和狼瘡性腎炎[26],但目前尚缺乏用于兒童SLE治療的指南。其治療機制是能快速清除體內的自身抗體、免疫復合物等致病物質，達到加速緩解病情的效果，臨床主要用于進展迅速且病情危重的兒童SLE初始誘導緩解治療，需聯合糖皮質激素或環磷酰胺。作為一種重要的輔助治療手段，目前已取得了較好的臨床效果[27]。

3 其他治療

除了以上所述的方法，還有一些應用較少的治療方法，比如造血干細胞移植、靜脈注射免疫球蛋白等。目前國內外應用造血干細胞移植治療兒童SLE等自身免疫性疾病的報道很少，療效不確切且合并出血等不良反應較多[28]，一直無明顯進展，療效尚需大樣本進一步驗證。靜脈注射免疫球蛋白已廣泛用于治療兒童免疫系統疾病，如川崎病、免疫性血小板減少癥等，療效肯定。靜脈注射免疫球蛋白目前臨床用于治療兒童SLE已有一些報道，主要用于重癥或常規治療無效的患兒，取得一些療效，但還需進一步觀察驗證。

4 結 語

兒童SLE的治療雖然已經有了不少進展，但一直缺乏一套療效確切、不良反應小、適合兒童的治療方案，隨著SLE發病機制的進一步明確，新藥的不斷出現，肯定會制訂出一套適合兒童身心發育特點、療效好的治療方案。