中醫藥治療骨髓增生異常綜合征研究進展*

楊 娜 周永明

（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種以無效造血、難治性血細胞減少、高風險向急性髓系白血病轉化為特點的惡性血液系統疾病。目前西醫治療多以去甲基化治療、免疫調節治療及對癥支持治療為主，臨床療效欠佳，而中醫藥治療MDS可以調節免疫、改善骨髓造血、誘導分化、促進凋亡等，聯合西醫治療可提高臨床療效，減少西藥產生的不良反應，具有鮮明的特色優勢。近年來，有關中醫藥治療MDS的文獻報道增多且療效較佳，現整理如下。

1 中醫病名

中醫古籍中無MDS之病名，按照其臨床癥狀多可歸于“虛勞”“血證”等范疇。2008年由中國中西醫結合學會血液病專業委員會和中華中醫藥學會血液病分會聯合組織專家就常見血液病中醫病證名進行專題討論并達成共識，將MDS的中醫病名確定為“髓毒勞”，體現了本病的病位、病性、病狀，表明本病病位在骨髓、病因與邪毒密切相關、臨床表現以虛勞證候為主［1］。

2 病因病機

多數血液病醫家認為MDS為本虛標實的復雜血液系統疾病，本虛主要責之為脾腎虧虛，或因先天不足，或因后天失養包括過勞、情志失調、藥毒等。亦有醫家認為素體陽虛也是重要病因；標實則主要為毒、瘀、熱等。劉鋒等認為，MDS發病以素體正虛為本，尤以脾腎虛衰為要，兼以感受邪毒為源，邪毒內侵，深伏骨髓，耗損正氣，使正虛亦甚，氣血生化乏源，離經之血瘀滯骨髓臟腑，毒瘀互結，導致氣血生化失常，遷延難愈［2］。劉寶文等認為MDS證屬本虛標實，病位主要涉及脾腎二臟，病因病機為先天不足，后天失養，傷及脾胃，致使氣血生化無力，正虛難抗邪毒，日久耗氣傷陰，久虛難愈，故發為MDS［3-4］。蔣文明等認為MDS以脾腎虧虛為本，脾腎虧虛則氣血津液無以生，又以熱毒血瘀為標，熱毒內蘊，燒煉其血，煎熬陰液，則血凝痰瘀，日久侵入骨髓，則臟腑大虛，氣血衰敗，發為本病［5］。李成銀等［6］認為MDS的基本病機為“陽虛寒毒”，陽氣虛衰則陰毒凝聚，內伏成積，以致造血功能失調，從而發為MDS。陳斌等認為MDS的以先天稟賦薄弱為病因，加之后天失養，損及脾腎，以致氣血陰陽虧虛，陰陽失衡，則臟腑功能衰退，邪毒內侵，瘀毒互結，發為本病［7］。孫偉正等認為MDS發病外因為邪毒入侵伏于骨髓，內因為肝、脾、腎三臟虧虛［8］。朱文偉等［9］通過對MDS“同病類證”研究認為MDS主證為正虛毒蘊，類證主要涵蓋脾腎陽虛及脾腎陰虛兩個證候，兼證以熱毒熾盛、血熱妄行、毒瘀阻滯為主。

3 治則治法

由于MDS本虛標實的病因病機，治則治法多從治本與治標兩方面考慮，并且在疾病發展的不同時期，權衡扶正與祛邪的比重，疾病早期或緩解期以扶正為主，而疾病末期或急性期，急則治其標，以祛邪為要。李冬云等認為治療MDS應以分期論治為基礎，急性期以祛邪為要，緩解期以扶正為主兼以祛邪，在分期論治的基礎上結合臟腑辨證以疏肝理氣、調暢情志［10］。王茂生等［11］認為MDS正虛主要為氣血陰陽之不足，邪實主要為火、毒、熱、瘀，故治則治法多以清熱解毒、滋陰益氣為主，臨床常以參芪殺白湯為底方，以達到攻補兼施、扶正祛邪之效。趙攀等［12］將MDS辨證分為肝腎陰虛與脾腎陽虛兩個證型，在服用復方青黃散的基礎上，給予肝腎陰虛證患者以知柏地黃湯加減治療，而歸屬脾腎陽虛證的患者則給予六味地黃合四君子湯加減治療。夏蕓蕓等［13］通過對既往已發表的中醫藥治療MDS相關文獻進行Meta分析認為治療MDS多以補腎健脾、解毒化瘀為法。段赟等［14］認為中醫藥治療MDS可與現代醫學結合，對于IPSS危險度中低危或中危-1組的患者，臨床辨證為邪毒內蘊、氣血虧虛，治以扶正為主，輔之祛邪；對于IPSS危險度中的中危-1組及中危-2組，治療以扶正祛邪并重、標本同治；對于IPSS危險度中的中危-2組、高危組，治療以祛邪為主，扶正為輔。除此之外，還可以結合實驗室檢查，若患者重度貧血，多以補氣養血為主并少佐清熱解毒之藥防止助長邪毒；若患者血小板極度減少，則應祛邪扶正并用；若白細胞減少明顯，則應在補陽之品中加入滋陰養血之品，以達陰中求陽之功；若骨髓原始細胞比例增多明顯者，應以標本兼顧，不可一味祛邪防止過傷氣血。

3.1 臨床治療

3.1.1 中西醫結合治療 多位醫家通過臨床觀察得出中西醫結合治療比單純采用西藥治療的有效率更高，而且對于提高預后、改善患者生活質量、減輕不良反應等方面有確切療效。例如劉欣等［15］通過研究表明在西藥治療的基礎上加用補腎健脾中藥治療MDS可以使中低危MDS患者外周血常規相關指標更為穩定，并且在改善患者臨床癥狀、提高患者生活質量等方面作用顯著。郭明等［16］通過研究表明益髓膏方聯合EPO治療的MDS可改善患者中醫臨床癥狀、提高生活質量，在提升低危患者的紅細胞計數和血紅蛋白濃度方面有一定治療效果。丁曉慶等［17］通過研究發現益氣養血活血方（黃芪、地黃、當歸、枸杞子、龜板、黨參、白芍、何首烏、桃仁、土鱉蟲、陳皮、茯苓、丹參、紅花、肉蓯蓉、白術、川芎、菟絲子、鹿角、水蛭）聯合司坦唑醇及維A酸治療可改善MDS-RA患者的臨床癥狀、提高患者預后。侯鴻燕等［18］通過對填髓解毒自擬方（黨參、黃芪、白術、山藥、當歸、丹參、熟地黃、補骨脂、女貞子、菟絲子、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草）聯合西藥治療MDS的臨床研究，認為該治療方法可以提高外周血象、改善中醫證候、減少不良事件的發生。張順賢等［19］通過臨床研究發現加味蘭州方聯合環孢素A治療MDS（低危/中危-1）患者可提高患者外周血象、改善骨髓造血功能。王會朋等［20］通過對中西醫結合治療MDS的臨床療效觀察發現加用中藥治療（太子參、炙黃芪、生地黃、熟地黃、白術、白芍、當歸、川芎、鹿角膠、阿膠、桂圓肉、茯苓、黃精、制何首烏、枸杞子、陳皮、炙甘草、生姜、大棗等）的觀察組有效率為81.67%，高于僅使用西醫常規治療對照組的63.33%，差異有統計學意義（P＜0.05）。馬西虎等［21］通過對100例中西醫結合治療MDS患者的臨床觀察研究得出，中西醫結合治療改善率比單純采用西藥治療更高，而且對大部分中醫臨床癥狀有更為顯著的改善，認為中西醫結合治療MDS能提高治療效果、改善患者生存質量。張宇等［22］通過對6例造血干細胞移植聯合清瘟敗毒飲或膈下逐瘀湯、青蒿鱉甲湯合十全大補湯的觀察研究表明中醫藥在造血干細胞移植治療MDS過程中可以改善患者癥狀、減輕移植物抗宿主病（GVHD）。

3.1.2 中醫治療 楊紅蓉等［23］通過臨床研究證明雄黃聯合益髓解毒方治療低危及中危MDS可有效提高骨髓紅系并調節細胞免疫，延緩疾病進展，且安全性良好。黃玉靜等［24］認為益髓理血飲可以提高MDS-RA患者的外周血象，尤以血紅蛋白濃度、血小板計數為甚，且可以改善骨髓病態造血、提高療效、延長生存時間。李章球等［25］通過臨床研究表明青黃散聯合紫河車治療各類型的MDS均有確切療效，且各類型MDS之間療效無統計學差異，值得臨床推廣。丁皓等［26］認為再造生血膠囊與復方皂礬丸均可以改善MDS患者病態造血、降低中醫證候積分，且臨床安全性高。許婧嫻等［27］通過對雄黃及其復方治療MDS的Meta分析認為，雄黃及其復方或可成為治療MDS的有效替代藥物。

4 機制研究

4.1 改善細胞因子水平

荊向景等［28］通過隨機數字表法將50例MDS患者進行1∶1分組，其中對照組予以地西他濱及紅細胞生成素治療；觀察組在對照組基礎上予以健脾益髓解毒方（基礎方：黃芪、茯苓、白術、生地黃、黃精、淫羊藿、枸杞子、女貞子、當歸、旱蓮子、地骨皮、補骨脂、菟絲子、山茱萸）聯合雄黃治療，發現觀察組患者血清可溶性細胞黏附分子-1水平顯著降低、轉化生長因子β1、白血病抑制因子水平明顯升高，且不良反應發生率較對照組小，差異有統計學意義。

4.2 改善調節T細胞水平

吳敏等［29］將70例患者按1∶1隨機分為對照組與觀察組各35例，其中對照組采用EPO、去甲基化、抗感染等對癥治療的基礎上服用補髓生血顆粒；觀察組在對照組的基礎上聯合正源養榮方治療3個月，發現治療后兩組CD4+CD25+Treg細胞比例均較治療前降低（均P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示補髓生血顆粒聯合正源養榮方可以影響調節T細胞水平從而改善患者免疫功能，安全有效地改善MDS患者癥情。

4.3 降低基因高甲基化表達

高飛等［30］通過給予30例MDS患者青黃散聯合健脾補腎方6個月的治療，采用自身前后對照的方法比較組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）基因甲基化變化、HDAC1 mRNA及缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）mRNA變化，發現治療后HDAC1基因啟動子區部分位點由高甲基化轉為低甲基化狀態，且治療后mRNA相對表達量較前增加，因此其認為青黃散聯合健脾補腎方可通過降低HDAC1基因高甲基化，從而提高外周血紅蛋白濃度。另外，高寵等［31］通過對人MDS荷瘤裸鼠抑瘤作用的研究發現，高劑量益髓顆粒（炙黃芪、黨參、生地黃、熟地黃、阿膠、龜板膠等）和地西他濱可以通過降低Wnt配體的表達，抑制信號通路的激活，抑制SKM-1細胞皮下移植瘤生長，并且可能抑制DNMT1的表達、降低SFRP5基因啟動子的高甲基化表達，進而影響MDS發病與預后。

5 總結

近年來，臨床報道提示在辨證論治的基礎上，中醫藥治療MDS臨床辨證多從脾腎虧虛、痰瘀內停論治，臨床往往取得較好的治療效果。但是由于MDS發病機制的尚不明確，使得MDS研究尚未突破瓶頸，治療效果并未達到預期，至今為止MDS仍是血液系統疾病中預后較差的疾病。這提示我們此后中醫可以結合現代醫學理念例如精準醫學等，進行更個體化的研究，從而提高治療效果、改善患者預后。