葛根芩連湯治療潰瘍性結腸炎研究進展*

劉光橋 羅偉生△ 楊 爽

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530023）

潰瘍性結腸炎（UC）是發生在結腸和直腸的一種慢性非特異性炎癥性疾病，病變主要累及結腸和直腸，局限于大腸黏膜及黏膜下層，常呈慢性反復發作病程［1］。發病機制尚未明確，致病因素主要與環境、遺傳、免疫、腸道菌群及精神心理等相關。西醫常用藥物有氨基水楊酸、免疫制劑、激素及抗生素等，但是其遠期療效欠佳［2］。葛根芩連湯出自《傷寒論》，其在《傷寒論》中主要運用于治療表證未解、邪熱入里證，現代醫家多運用于治療胃腸疾病，尤其在UC的治療上具有顯著的療效，當前大量的實驗研究和臨床研究均證實葛根芩連湯對治療UC有確切的療效［3］。本文將對葛根芩連湯治療UC的研究進展進行綜述。

1 葛根芩連湯與UC病機的聯系

傳統中醫沒有UC的具體病名，古代醫家根據腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等相關癥狀將此病稱為“溏泄”“腹痛”“注下赤白”“腸鳴”“飧瀉”“便血”等。主要致病因素有感受外邪、飲食不節、情志失調及臟腑虛損等，多種致病因素共同導致濕熱壅滯腸道，釀腐成膿，氣機阻滯，損傷腸絡從而表現出腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床癥狀［4-5］。《傷寒論·太陽病脈證并治》“太陽病，桂枝證，醫反下之，利遂不止。脈促者，表未解也；喘而汗出，葛根芩連湯主之”。原文指太陽病誤下后出現太陽表邪未解，下陷陽明，導致大腸濕熱壅滯，里熱蒸肺迫腸出現利下不止，可予葛根芩連湯治療。雖然本方常用于熱利兼有表證者，但是方中黃芩、黃連、葛根均具有清熱下利的效果，所以熱利而無表證者也能獲清熱止利之效［6］。王坤根［7］在治療UC時，對于濕熱標實之證綜合辨證，常用葛根芩連湯進行治療。王慶國［8］常用葛根芩連湯治療里熱挾表邪下利之證，往往收獲奇效。UC分為活動期和緩解期，UC活動期的臨床癥狀主要有腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等，與葛根芩連湯的所主病證多有重合之處，所以當前現代醫家多運用此方于以陽明熱利為主的UC。

2 葛根芩連湯成分現代研究

葛根芩連湯中具有多種活性成分，其中能發揮藥用功效的主要活性成分有葛根素、小檗堿、黃芩苷和甘草酸［9］。

2.1 葛根素 葛根素具有較強的抗炎抗氧化作用，其可以通過影響免疫細胞、炎性因子和信號通路等方式起到抗炎作用，不僅對促炎因子有明顯的抑制效果，而且能促進抗炎因子的生成，能顯著降低血液中的促炎因子TNF-α和IL-6的水平，同時能使抗炎因子IL-10的水平明顯升高［10］。有研究表明［11］，葛根素可以通過有效抑制C反應蛋白mRNA表達，進而調節促炎因子IL-1、IL-6和IL-8的表達以及抗炎因子IL-10的分泌，通過干預JAK STAT和Keap1/Nrf-2/ARE信號通路調控炎癥因子分泌達到緩解炎癥的作用。

2.2 小檗堿 小檗堿主要是通過抑制各種炎癥介質的產生與表達，以及抑制炎癥通路的激活達到抑制炎癥反應的作用［12］。沈雁等［13］研究發現，小檗堿可以上調緊密連接蛋白claudin-1及mRNA的表達水平達到緩解UC的炎癥水平。李思等［14］研究發現，小檗堿能夠通過抑制腸道干細胞標志物和緊密連接蛋白的破壞，減少腸黏膜的損害，維持腸黏膜機械屏障的穩態，從而有效抑制UC小鼠的結腸炎癥，緩解炎癥癥狀。

2.3 黃芩苷 黃芩苷擁有多種藥用功效，具有抗炎癥、抗病毒和抗氧化等藥理作用［15］。其主要是通過抑制氧化應激和抑制凋亡發揮抗炎作用。朱磊等［16］使用黃芩苷治療UC模型大鼠，發現黃芩苷不僅能顯著降低腸組織中的IL-6的表達水平，而且能降低結腸組織環氧合酶-Ⅱ、連環蛋白，Caspase-9與FasL的表達水平與TNF-α、IL-8與IL-1的含量，同時能夠有效降低PI3K和AKT蛋白的磷酸化水平，減輕炎性免疫反應，減少腸上皮細胞凋亡，達到抗炎的效果。研究發現［17］，黃芩苷能通過降低結腸組織中NF-κB的表達，調控結腸組織NF-κB的通路，通過抑制NF-κB的活化，從而有效抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌，達到抗炎的作用。

2.4 甘草酸 甘草酸具有抗炎的藥理作用，同時也具有調節免疫的作用［18］。雖然其多用于治療肝細胞的損傷，但是也能運用于急、慢性炎癥的輔助治療。羅敏等［19］研究發現，腸道細菌產生的內毒素（脂多糖）可以直接侵蝕腸道黏膜出現炎癥改變，但是甘草酸能抑制脂多糖活化的TLR4/NF-κB信號通路，下調脂多糖誘導的促炎基因表達，減輕腸上皮細胞的炎癥性損傷達到緩解炎癥的作用。孫波等［20］在使用甘草酸進行治療小鼠實驗性結腸炎時發現，相較于對照組，實驗組的癥狀改善程度、炎癥改善程度、腸道黏膜改善程度均高于對照組，且相關炎癥指標水平明顯下降，考慮可能與甘草酸能抑制NLRP3通路蛋白表達、降低炎癥因子水平有關。葛根芩連湯能有效緩解UC的臨床癥狀，具有良好的緩解腸道炎癥的作用，所以現代醫家常用此方治療結腸炎。

3 葛根芩連湯治療UC的機制研究

3.1 抑菌 何云山等［21］通過研究發現葛根芩連湯能抑制多種細菌的生長，葛根芩連湯在模擬腸液和胃液中均能對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、黑曲霉、米曲霉和青霉達到有效的抑制作用。

3.2 抗炎及抗氧化 高威等［22］通過研究葡聚糖硫酸鈉模型小鼠結腸組織病理結構的變化，觀察發現相比較其他對照組，葛根芩連湯具有更好的保護和治療結腸組織的作用；且同時能有效抑制促炎因子INF-γ和TNF-α的表達，有效促進抑炎因子IL-4的表達，擁有良好的抗炎作用。趙益等［23］通過建立潰瘍性結腸炎老鼠模型研究發現，葛根芩連湯能夠使腸黏膜充血和中性粒細胞浸潤有效下降，使血漿中MPO、H2O2、NO、MDA、P-selectin、IL-18的表達明顯下降，同時提高血漿SOD、IL-4的表達起到抗炎的作用，其機制可能是提高機體的抗氧化能力和降低促炎因子的表達而達到抗炎的目的。

3.3 修復腸黏膜 王浩等［24］通過研究發現，相比于對照組，葛根芩連湯能顯著升高結腸黏膜中Bcl-2的表達水平，顯著降低Bax的表達水平，能夠有效修復結腸黏膜損傷，考慮可能與葛根芩連湯有效上調UC模型大鼠Bcl-2水平、下調Bax水平有關。陳麗［25］研究發現，葛根芩連湯能夠有效改善腸黏膜中NF-кB、TNF-α、MFG-E8及occludin平均灰度值、蛋白相對表達量達到減輕炎癥反應，促進腸黏膜修復的作用。

4 葛根芩連湯的臨床運用

辨證論治一直貫穿在中醫的特色診療中，雖然UC的中醫辨證分型尚未統一，但是活動期多為大腸濕熱型，緩解期多為脾腎陽虛型。臨床治療上多使用葛根芩連湯治療大腸濕熱型UC。

4.1 口服治療 中藥口服治療具有毒副作用低、依存性高、遠期療效佳等特點。王萍麗［26］使用芍藥湯聯合葛根芩連湯治療腸腑濕熱型UC時發現，研究組的總有效率優于對照組（P＜0.05），同時治療4周后，研究組的血清IL-6、IL-8、TNF-α、vaspin、MCP-1、sRAGE水平及主要中醫癥狀積分改善較對照組更大（P＜0.05）。于健［27］研究發現，治療組使用葛根芩連湯和歸脾湯加減治療慢性UC，對照組使用柳氮磺吡啶口服治療，治療組有效率更高，且復發率更低。

4.2 中西醫結合治療 中西醫結合治療能夠提高治療效果，同時能有效減少毒副作用的發生及降低藥物的耐藥性。高東等［28］使用美沙拉嗪聯合葛根芩連湯進行治療UC，發現觀察組在癥狀改善、免疫細胞水平及炎癥改善方面均優于對照組。張寧等［29］在治療重型濕熱型UC時在常規治療上聯合葛根芩連湯，發現治療組的總有效率比對照組更高，同時治療組的癥狀、腸鏡、膜屏障功能、炎癥因子及不良反應較對照組更低；且血清抗炎因子、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞、APTT升高，具有更好的治療效果。龔文亮［30］將40例UC患者分為觀察組和對照組各20例，觀察組使用葛根芩連湯聯合益生菌治療，對照組僅單純使用益生菌治療；最后發現觀察組的總有效率優于對照組，且觀察組的癥狀改善、睡眠狀態改善及炎癥水平均較對照組更好。

4.3 針藥聯合治療 針灸具有疏調經氣、調和氣血、扶助正氣的功用，聯合葛根芩連湯口服能夠提高療效。喬峰等［31］使用葛根芩連湯配合針灸的方法治療UC活動期（大腸濕熱證）后發現，觀察組臨床癥狀改善水平優于對照組，同時發現觀察組的腸黏膜和炎癥因子改善水平比對照組更高。方嫻等［32］通過溫針灸配合葛根芩連湯加減保留灌腸治療UC發現，觀察組的臨床癥狀改善、UC活動度、腸鏡評分、不良反應及血清炎癥因子降低水平均優于對照組，其作用機制可能與調節相關炎癥因子和自身免疫性抗體相關。

4.4 灌腸治療 中藥灌腸通過直腸給藥，直達病所，有效避免消化道的干擾，充分發揮藥物藥效。魏琳玲等［33］通過使用葛根芩連湯灌腸治療濕熱下注型UC患者，發現觀察組不管是在改善臨床癥狀，還是降低血清炎癥水平均優于對照組。曾云研究發現［34］，使用葛根芩連湯加白及灌腸治療UC急性發作期，相比于柳氮磺吡啶，中醫證候評分和臨床療效更好。

5 討論

綜上所述，不論是實驗研究還是臨床運用，均能證明葛根芩連湯可以運用于治療UC，隨著實驗的不斷進行，藥用成分不斷得到明確，同時其具有較低的副作用及更高的依存性，可以大量運用于臨床。該方已有數千年臨床應用，是我國傳統經方之一，隨著時代的發展，其不僅局限于治療原有的疾病，更向其他系統延伸，往往能發揮出更大的功效，我們應該充分挖掘祖國的寶貴醫學經驗，在保持中醫學的傳統特色上，充分發揮傳統中醫的效用。