清熱解毒、利濕化濁法治療急性痛風性關節炎研究進展*

劉春柳 劉 維△ 侯 旭

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.山東第一醫科大學附屬山東省立醫院，山東 濟南 250021）

痛風性關節炎（GA）是一種因血尿酸水平過高導致尿酸鹽結晶沉積于關節腔引起的反復發作性炎性疾病［1］。其發病率逐年攀升，且呈年輕化趨勢［2-3］。該病起病急促，疼痛劇烈，反復發作，遷延日久，可累及關節組織及臟腑，造成骨質破壞、痛風性腎病、泌尿系結石等嚴重并發癥，給患者帶來巨大的身心痛苦，造成嚴重的社會經濟負擔，已成為亟待解決的臨床現實問題［4］。臨床上現代醫學常予秋水仙堿、非甾體消炎藥等藥物對癥治療，可在一定程度上減輕疼痛、緩解病情，但易引起胃腸道反應、肝腎功能損傷等不良反應［5］。中醫藥審證求因，認為本病的發生與“濕、熱、濁、毒”等病理因素關系密切，急性期以濕熱痹阻證為主［6］；治療上，因勢利導，以清熱解毒、利濕化濁為主要治法，應用廣泛，療效確切。中醫藥以其簡便廉驗、安全性高、個體化強等優勢為臨床醫生與科研人員所重視。本文就近年來清熱解毒、利濕化濁法辨治GA的臨床報道與作用機制研究相關文獻進行綜述，以期為GA臨床辨治及深入研究提供借鑒。

1 中醫病因病機

痛風屬于中醫學“痹證”“白虎歷節”“腳氣”等范疇，歷代醫家皆有發揮，隨著對該病的認識逐漸深入，現代醫家亦有新的見解。盧芳運教授認為，痰瘀停滯為痛風宿根，而濕熱為其急性發作之誘因。濕邪可加重痰濁，熱邪迫使氣血妄行，則經絡阻滯更甚而發紅腫熱痛之癥［7］。張劍勇教授認為，急性GA患者多為濕熱蘊結證，又根據關節紅腫程度及舌、脈以區分濕重于熱、熱重于濕、濕熱并重之異［8］。王琦教授認為，本病以患者體質偏頗為本，濕熱濁毒交阻于筋骨關節，經絡氣血運行不暢為標［9］。楊鳳云教授認為本病屬本虛標實之證，脾氣虧虛，氣血不足，內濕漸起，久則濕熱內蘊，搏結于關節，痹阻經絡，發為痛風［10］。劉維教授認為本病病變表現在經絡關節，但病變根基在全身，病理關鍵在毒，將本病中醫病機總括為濕熱濁毒痹阻經絡，常因過食嗜食膏粱醇美，或風寒暑濕等六淫入侵而誘發［11］。

有鑒于此，痛風之人多嗜食肥甘厚味，以致脾失健運，濕邪內生，濕郁生熱，內伏日久釀生濁毒。“濕、熱、濁、毒”糾纏互結，阻滯經絡為痛風急性發作之病機鎖鑰，清熱解毒、利濕化濁法契合病機。中藥復方為中醫思想的具體表現形式，亦為中醫治法基礎研究的重要載體。臨床根據患者體質偏頗，病情進展之急緩，“濕、熱、濁、毒”之輕重遣方用藥，隨證加減，多有效驗。

2 現代臨床療效研究

中醫藥是中華民族千年智慧的結晶，無論是歷代醫家留下的經典方劑，還是現代醫家在前人基礎上發揮的經驗處方，都為GA的治療貢獻了巨大力量。諸多臨床試驗證實，以清熱解毒、利濕化濁法為指導原則，中藥內、外治法皆取得良好療效，備受臨床醫家的重視與認可。

2.1 內治法 陳中等應用金錢四妙湯加減（金錢草、薏苡仁、忍冬藤各30 g，百合、豨薟草各20 g，牛膝15 g，蒼術、黃柏、山楂、延胡索各10 g）聯合西藥治療GA，其總有效率97.5%，明顯高于西藥組（80.0%），不良反應發生率低于西藥組（P＜0.05）［12］。柳振華等將清熱排毒膠囊（萆薢、土茯苓、延胡索、沒藥、三七、秦艽、薏苡仁、黃芪、甘草）與秋水仙堿聯用治療GA，相較于秋水仙堿，有效率高，復發率低［13］。劉維等予濕熱蘊結證痛風患者口服清熱解毒、利濕化濁法復方中藥湯劑［土茯苓、萆薢各30 g，秦皮 20 g，豨薟草 15 g，威靈仙、黃連、防風、車前子（包煎）各10 g］，經治療，患者關節腫脹、壓痛等癥狀明顯改善，血尿酸（UA）水平亦明顯降低［14］。楊淑芬等予妙苓仙子湯［生薏苡仁、土茯苓30 g，川牛膝、懷牛膝、萆薢、赤芍、忍冬藤各15 g，黃柏、牡丹皮各12 g，蒼術、威靈仙、車前子（包煎）各10 g］治療GA急性發作，患者癥狀改善明顯，白細胞（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）等炎癥指標較前降低，且血肌酐（SCR）、血尿素氮（BUN）水平亦有所降低，提示該方在治療GA的同時還具有良好的腎臟保護作用［15］。封麗華自擬金車化濁湯（金錢草60 g，土茯苓、車前草、生地黃、白花蛇舌草各30 g，白茅根20 g，威靈仙、漏蘆、穿山龍各10 g，黃芩、黃柏各6 g）治療急性GA，臨床療效顯著，炎性因子白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平較治療前下降（均P＜0.01）［16］。何玲等用解毒泄濁益腎湯（益母草、川牛膝、地膚子各30 g，威靈仙25g，獨活、薏苡仁、白芍各20 g，草決明、黃柏、蒼術各15 g，生大黃、萆薢、玄參、生地黃、桃仁、紅花各10 g）聯合苯溴馬隆片治療濕熱蘊結型痛風性關節炎，癥狀評分、VAS評分均明顯低于苯溴馬隆對照組，血 Toll樣受體 2（TLR2）、Toll樣受體 4（TLR4）、髓樣分化因子88（MyD88）水平亦明顯降低，且起效時間更短（均P＜0.05）［17］。張仲博等予加味萆薢勝濕湯（萆薢、薏苡仁各15 g，桑寄生、澤瀉、滑石、通草、赤茯苓、地龍、牡丹皮各10 g，黃柏6 g）聯合秋水仙堿治療急性痛風性關節炎濕熱痹阻證。治療2周后，中醫證候積分明顯降低，UA、ESR、TNF-α、IL-1β、白細胞介素-8（IL-8）降低，重組人干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-18（IL-18）等抑炎因子升高［18］。綜上可知，清熱解毒、利濕化濁法可有效緩解GA患者臨床癥狀，減少不良反應與復發次數；降低血尿酸水平，保護腎功能；通過降低炎性因子水平，升高抑炎因子水平緩解炎癥反應。

2.2 外治法 中藥外敷法是指將新鮮中草藥切碎、搗爛，或將中藥末加輔形劑調勻成糊狀，敷于患處或穴位的方法。該法可使藥物成分透過皮膚直達病所，起效快，療效佳。董朋在西醫常規治療基礎上，以中藥痛風膏（大黃、煅石膏各60 g，蒲公英、制南星、牡丹皮、三七、梔子各30 g，黃柏20 g，冰片10 g）貼敷患病關節，其總有效率及臨床癥狀評分改善均優于常規治療組［19］。沈芳等在西醫治療基礎上予加味四黃膏（黃芩、生大黃、黃柏、黃連、生梔子、乳香、沒藥、豨薟草、地榆、澤蘭、海桐皮各50 g，冰片30 g）外敷，觀察組關節疼痛VAS評分、關節腫脹及關節膚溫評分皆低于對照組（均P＜0.05）［20］。陸雯俊等予急性GA患者西醫常規治療，兼如意金黃散加減（天花粉320 g，大黃、姜黃、黃柏、白芷、木香各160 g，蒼術、陳皮、厚樸、生天南星、黃芩、臭梧桐子、黃連、生半夏、甘草各64 g）外敷，關節疼痛度、觸痛度、腫脹度、活動受限等癥狀積分、VAS評分、疼痛緩解時間、IL-1β、TNF-α、黃嘌呤氧化酶（XOD）水平以及UA水平均降低（均P＜0.05）［21］。林伯龍采用苯溴馬隆片口服并外加四妙散加減（金銀花、赤芍、澤瀉、黃柏、蒼術、川芎、炒白術、牛膝、地龍各15 g，土茯苓20 g，薏苡仁30 g）熏洗治療，較單純口服苯溴馬隆片，患者關節疼痛、紅腫及活動障礙等癥狀積分均降低，超氧化物歧化酶（SOD）水平升高，IL-6、TNF-α水平均降低（均P＜0.05）［22］。由上可見，中藥膏藥、藥渣外敷及熏洗等外治法對于紅、腫、熱、痛、活動受限等局部癥狀緩解顯著，且見效迅速，為“急則治其標”這一治則的重要體現。此外，清熱解毒、利濕化濁法外治方藥亦有助于降低尿酸、炎性因子等指標水平。

2.3 內外合治 李莉等予急性GA患者口服清熱除濕方（黃柏30 g，金銀花20 g，薏苡仁、蒼術、茯苓、牛膝各15 g，連翹、淡竹葉各10 g，甘草6 g），外敷腫痛消（大黃、黃連、黃柏、梔子各30 g，川芎、桃仁、冰片各10 g，甘草6 g），安全有效，癥狀評分及ESR、CRP、UA等指標水平均降低（均P＜0.05）［23］。張敬燦于西藥常規治療基礎上加用中藥痛風清解湯（薏苡仁、土茯苓、金錢草各30 g，萆薢、桑枝、忍冬藤各20 g，澤瀉15 g，蒼術、黃柏、牛膝、赤芍、牡丹皮、威靈仙各10 g，甘草5 g）內服，兼止痛消炎軟膏（中成藥，具消腫止痛及清熱除濕之效）聯合紅樓膏（紅花、重樓、黃柏、土大黃、土黃連等）外敷治療GA。結果顯示，癥狀積分、UA、ESR、TNF-α及IL-1β均較治療前降低（均P＜0.05）［24］。莊旭煌予自擬四妙清痹湯（薏苡仁30 g，土茯苓、忍冬藤各25 g，蒼術、赤芍、萆薢各15 g，黃柏、牛膝各12 g，威靈仙、地龍、山慈菇、川芎各10 g）內服，聯合該方煎煮藥渣外敷治療，患者VAS評分、患處腫脹情況、關節功能、皮膚顏色、關節畸形及痛風石評分改善明顯（均P＜0.05）；全血黏度、血漿黏度、UA、ESR及CRP水平下降（P＜0.05）［25］。王紅霞等研究發現，口服泄濁解毒方（土茯苓60 g，白花蛇舌草、白茅根、虎杖各30 g，澤瀉、穿山龍各20 g，萆薢15 g，黃柏、黃芩、紅花、漏蘆各10 g）聯合系統涂藥療法（圈療），關節疼痛、腫脹、活動受限評分、UA、ESR及CRP水平均較治療前下降（均P＜0.01）［26］。由此可見，內外兼治充分發揮了清熱解毒、利濕泄濁法的臨床應用價值，對于改善臨床癥狀，提高臨床療效具有重要意義。

3 清熱解毒、利濕化濁法方藥作用機制研究

曹詩丹等予清熱除痹方（尋骨風、青風藤、穿破石、知母、蒼術）內服兼外敷治療GA研究提示，該方可能通過調控Caspase-1/IL-1β信號通路，降低患者外周血單個核細胞中凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）mRNA表達量及外周血炎性因子IL-1β、IL-8水平，上調Caspase-1 mRNA、NOD樣受體3（NLRP3）mRNA表達量，從而緩解炎癥反應［27］。陳睿等以自擬中藥泄濁除痹湯（土茯苓、萆薢、生薏苡仁、威靈仙、木瓜、山慈菇、澤瀉、澤蘭、王不留行、牛膝、生蒲黃、車前子），隨證加減，內服、外敷同用，患者血漿中SDF-1/CXCR4信號通路下游因子IL-6及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均較治療前下降，提示該方可能通過調控SDF-1/CXCR4信號通路緩解痛風急性炎癥反應［28］。袁曉等研究顯示，加味四妙丸（蒼術、黃柏、薏苡仁、牛膝、澤瀉、烏梢蛇、土茯苓、山慈菇、桂枝）可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，抑制IL-1β、TNF-α的產生，減輕炎性癥狀，改善GA大鼠膝關節腫脹指數、關節滑膜組織炎性癥狀［29］。范為民發現通痹七物方濃縮配方顆粒（川牛膝、生薏苡仁、木瓜、虎杖、忍冬藤、土茯苓、桃仁）可降低GA大鼠血清TNF-α、IL-6水平及滑膜 NLRP3、Caspase-1、IL-1β、LC3B、P62、PHB2蛋白表達，提示通痹七物方防治GA作用機制可能與調控線粒體自噬，抑制NLRP3炎癥小體激活有關［30］。盧曉郎等研究發現，梔黃止痛散（酒大黃、梔子、乳香、白芷、赤小豆、沒藥、木香、姜黃、黃柏、赤芍、白蘞、草薢、土茯苓）可顯著降低GA大鼠關節液中TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA水平、關節組織中P-P65、P-IKB蛋白表達，上調SOD水平及Nrf-2、HO-1 mRNA和蛋白表達［31］。由此推測，梔黃止痛散湯降低GA大鼠關節炎癥反應，緩解關節腫脹，可能通過調節Nrf-2/HO-1/NF-κB通路信號轉導來實現。上述研究提示，清熱利濕、利濕化濁法方藥治療GA急性發作的作用機制，以通過多種途徑緩解炎癥反應為主。

4 討論與展望

本文對近年來清熱解毒、利濕化濁法治療GA的臨床及基礎研究加以總結，發現該法指導下的方藥或內服、或外治、或內外合用，在改善臨床癥狀，減少不良反應與復發等方面均優勢明顯，其作用機制與從不同途徑減輕炎癥反應、降低血尿酸水平密切相關。但文獻樣本量普遍偏小，仍需多中心、大樣本的試驗提升研究結果的可靠度。該法指導下的方藥豐富，藥物化學成分繁雜，作用途徑不一，作用機制亦并非單一、孤立的，故在接下來的研究中，還需要聯合生物信息多組學新興學科進行更為深入、全面的研究，以使遣方用藥更為精準，療效更佳。