HIV/AIDS患者免疫重建的影響因素與促進免疫重建的治療策略

辛學娟，楊翠先，勞云飛，嚴 妍，周錦航，李惠琴

AIDS是由HIV感染引起的疾病，是嚴重威脅我國公眾健康的重要公共衛生問題。抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）已經使AIDS成為了可以治療的慢性疾病[1]。ART能夠抑制HIV-1 RNA的復制，使血漿中HIV-1 RNA降至檢測不到的水平，改善免疫系統功能，極大降低AIDS發病率和病死率。但是，由于ART無法清除體內潛伏的HIV儲存庫，一旦停止ART，病毒多數會在停藥后3～4周內發生反彈[2]。部分HIV/AIDS患者在開始ART的初期可能會出現免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS），亦被稱為矛盾反應[3]。近年的研究發現，約20%～30%的HIV/AIDS患者在病毒載量（viral load, VL）控制良好的情況下，并沒有獲得理想的免疫功能重建[4]。另外，有部分HIV/AIDS患者治療后免疫重建效果較差，甚至出現疾病惡化或死亡[5]。本文對HIV/AIDS患者免疫重建的影響因素及促進免疫重建的治療策略進行綜述。

1 免疫重建

1.1 免疫重建的概念和特點 HIV感染人體后主要引起CD4+T細胞計數進行性減少，黏膜屏障功能受損和異常的免疫激活[6]。1997年以前，一直認為AIDS的免疫破壞是不可逆轉的，直到1997年法國科學家發現ART可以促進AIDS患者免疫功能重建，成為AIDS研究領域的重大進展之一[7]。李太生等[8]認為AIDS免疫功能重建的含義是指經ART后，HIV所引起的CD4+T細胞計數減少、CD4+T細胞功能受損、異常的免疫激活等免疫異常改變能恢復正常或接近正常水平。這一免疫功能重建最終有利于減少機會性感染和腫瘤的發生，提高患者的生活質量和生存率[9]。

ART后經典的免疫重建過程可以分為3個時相：第一個時相為最初8～10周，主要是記憶性T細胞（CD4+CD45RO+T細胞）的重新分布，從淋巴組織釋放入外周血循環。這個階段CD4+T細胞計數增加幅度約為每月20～30個/μl。第二個時相為8～10周至2年，這一階段主要是純真T細胞（CD4+CD45RA+T細胞）的增加，與胸腺功能的恢復基本一致，增加幅度約為每月5～10個/μl。第三個時相在治療2年后，純真T細胞每月增加約2～5個/μl。大部分患者經過長時間的ART，CD4+T細胞計數都能夠恢復到正常水平（＞500個/μl），約20%基線低CD4+T細胞計數（＜200個/μl）的患者會出現無法突破的“平臺”現象[10-12]。

免疫重建過程中，除CD4+T細胞計數的恢復，還有特異性CD4+T細胞功能的恢復[13]。機體對ART的反應是質與量的反應，除CD4+T細胞數量和功能的恢復外，樹突狀細胞和NK細胞等的活性也在恢復[14]。

1.2 異常的免疫重建 異常的免疫重建包括啟動ART初期出現的IRIS和長期ART后的免疫無應答（immunological nonresponse, INR）[15]。

1.2.1 IRIS 早在2002年，Shelburne等[16]引入了術語“IRIS”來描述在ART中出現的一種獨特的綜合征，這種綜合征被定義為ART期間免疫系統恢復導致的臨床狀態的反常惡化。IRIS有兩種表現：一種是“自相矛盾”的已知炎癥情況惡化，另一種是“揭穿”先前未發現的感染[3]。在《中國艾滋病診療指南（2018版）》[17]中將IRIS定義為AIDS患者在ART后免疫功能恢復過程中出現的一組臨床綜合征，主要表現為發熱、潛伏感染的出現或原有感染的加重或惡化。多種潛伏或活動的機會性感染在ART后均可發生IRIS，如結核（tuberculosis, TB）及非結核分枝桿菌感染、肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒感染、水痘-帶狀皰疹病毒感染、弓形蟲病、新型隱球菌感染等，在合并HBV及HCV感染時IRIS可表現為病毒性肝炎的活動或加重。IRIS多出現在ART后3個月內，須與原發或新發的機會性感染相鑒別。另外，有研究報道少數患者在ART后出現不同于卡波西肉瘤的多發性皮膚纖維瘤，考慮為免疫重建相關疾病[18]。Sereti等[19]研究發現，在美國、泰國和肯尼亞3個國家中，CD4+T細胞計數＜100個/μl的患者，ART啟動初期IRIS的發生率相似，并且與貧血密切相關。更為重要的是發現了IRIS是一個獨立的死亡危險因素；而且基線低體質量指數（body mass index, BMI）和血紅蛋白水平，高CRP和D-二聚體水平可能是低CD4+T細胞計數（＜100個/μl）的HIV/AIDS患者發生IRIS和死亡風險的臨床預測因子。

1.2.2 INR 目前，對于INR的定義尚無統一標準。研究者曾多次嘗試定義INR，然而，由于多種不同的患者相關因素，包括患者表現的異質性和患者群體的選擇，使得INR的定義未能達成共識[20]。部分研究中，INR被定義為CD4+T細胞計數沒有達到規定的閾值或規定的增加比例[21-22]，也有部分研究將INR定義為ART后CD4+T細胞計數從基線增加的部分小于規定的閾值[23]。美國衛生和公眾服務部抗病毒治療指南將INR定義為AIDS患者經過4～7年ART，CD4+T細胞計數未達到350～500個/μl[24]。而國內較常用的標準為接受ART超過12個月且不足24個月的患者CD4+T細胞計數仍＜200個/μl；接受ART超過24個月的患者CD4+T細胞計數＜350個/μl[25]。

INR的潛在機制十分復雜，包括骨髓造血減少、胸腺輸出不足、殘留病毒復制、異常免疫激活、細胞因子分泌紊亂以及特定的遺傳或代謝特征。這些獨立的因素都不能完全解釋INR的機制。在任何情況下，HIV/AIDS患者的CD4+T細胞水平都與次級淋巴器官和外周組織之間的產生、破壞和遷移有關。INR可能同時減少了CD4+T細胞的產生和過度破壞。到目前為止，還沒有確切的機制可解釋INR，這可能是由于多種因素的綜合作用導致INR。此外，應注意的是，不同的患者可能有不同的INR主導機制，臨床上應根據其所呈現的具體致病機制，選擇精準的個體化治療[23]。NK細胞作為天然免疫系統的重要組成部分，其各亞群功能對免疫重建的作用也是當前研究的熱點之一。有研究發現，經4年ART后，INR患者中CD56brightNK細胞呈現高表達，功能測定發現CD56brightNK亞群細胞對自體活化的CD4+T細胞具有更高的細胞毒性，導致患者發生INR[26]。

2 免疫重建的影響因素和預測指標

2.1 影響因素 HIV/AIDS患者的免疫重建受諸多因素影響。有研究表明，基線CD4+T細胞水平對免疫重建有直接影響，高基線CD4+T細胞水平有利于免疫重建[27-28]。另有研究顯示，性別、年齡、婚姻狀況、傳播途徑、治療時間、ART啟動時的臨床分期、血紅蛋白水平、白細胞水平及CRP基線水平、合并HCV感染和TB也與患者預后和免疫重建有關[29-31]。接受ART的人群中，與男性相比，女性免疫重建效果更好，可能是女性對ART的依從性優于男性。婚姻狀況不良、注射吸毒、治療時間短、高齡、臨床分期為Ⅳ期、低血紅蛋白含量、低白細胞計數、高CRP含量、合并HCV感染和TB等是影響患者免疫重建的危險因素。此外，胸腺輸出功能、淋巴細胞過度的活化及凋亡水平也影響ART后的免疫重建，由于胸腺功能隨年齡增加逐漸弱化，故引起上述研究中得出高齡不利于免疫重建的結果，增強胸腺輸出功能有利于HIV/AIDS患者的免疫重建[32-33]。Cagle等[34]在研究中提到酒精的攝入對免疫重建也有一定影響，與戒酒者相比，少量飲酒（每天＜10 g）的HIV/AIDS患者CD4+T細胞計數更可能顯著升高，但酒精是否為真正的保護因素還有待進一步研究。

HIV儲存庫是指在機體免疫反應和ART壓力下，HIV潛藏的細胞場所或組織器官。當停止治療時，HIV儲存庫會使得HIV反彈并開始新一輪的感染，靜息CD4+T細胞是HIV的主要儲存庫[35]。Tincati等[36]研究發現，外周血和腸道中的HIV儲存庫與CD4+T細胞計數呈負相關，提示ART后HIV/AIDS患者的免疫恢復能力差可能與HIV儲存庫的增加有關。后來隨著對HIV儲存庫的進一步研究發現，巨噬細胞、樹突狀細胞、單核細胞、上皮細胞以及纖維細胞、中樞神經系統的星形膠質細胞和CD56+/CD3-NK細胞也可以成為潛在的HIV儲存庫[37]。一些器官組織如中樞神經系統的大腦、胃腸道和腸道相關的淋巴組織和其他淋巴器官以及生殖道也是可能的HIV儲存庫，這些器官組織的藥物濃度一般不理想，可能是導致治療期間HIV-1 RNA持續低水平復制和持續性病毒血癥的因素[38]。另外，Cantero-Pérez等[39]研究發現駐留記憶T細胞是宮頸黏膜中HIV儲存庫。陳霞等[40]研究發現外周血NK細胞也是重要的HIV儲存庫。

2.2 預測免疫重建的指標 在初始ART過程中，HIV/AIDS患者CD4+T細胞計數的增加主要是受到中心記憶CD4+T細胞亞群（central memory CD4+T cell, CD4-CM）的影響。ART 4周時CD4-CM的增加幅度可作為預測ART 12周免疫重建的指標，這可能有助于臨床醫生預判當前治療方案的效果及是否須要更換替代治療[41]。Hocqueloux等[42]研究認為在HIV感染早期（primary HIV infection, PHI）啟動ART是減少HIV儲存庫和實現最佳免疫重建的一個重要時機，PHI啟動治療、啟動ART前CD4/CD8比值高（＞0.5）和治療后長期（＞4年）維持VL低于最低檢測值是最佳免疫恢復的預測指標。Mohamad等[43]研究認為種族是免疫重建的預測因子，在ART 8～12個月后，印度裔的HIV/AIDS患者CD4+T細胞計數明顯高于馬來人。另外，Li等[44]的研究表明較高的基線BMI可以預測患者具有較好的免疫重建效果。

3 治療策略

促進免疫重建的策略主要有：早期治療、細胞因子治療、免疫治療、細胞治療、合并感染治療、對癥治療、控制腸道微生物易位和菌群失調以及中藥治療等[15]。

早期治療是指在PHI啟動ART。早期ART可降低HIV峰值水平以減少HIV儲存庫[45]。此外，早診斷早治療有利于HIV感染者CD4/CD8比值的恢復，是影響免疫功能重建的關鍵因素[46]。我國于2015年取消了ART的CD4+T細胞水平限制，實施“發現即治療”原則。2016年6月，原國家衛生計劃生育委員會發布的《關于調整AIDS免費抗病毒治療標準的通知》再次明確了“發現即治療”的原則，建議“對所有HIV感染者和AIDS患者均實施ART”。早期治療，避免CD4+T細胞水平過低引發一系列的連鎖反應，是預防IRIS和INR發生的最重要手段[15]。

細胞因子治療即在ART基礎上，使用細胞因子，主要通過調節胸腺功能發揮作用，從而獲得更好的免疫重建。目前關于免疫重建研究最多的細胞因子有IL-2、IL-7、IL-15、生長激素（growth hormone, GH）等，不同的細胞因子各有優缺點[14-15]。IL-2通過刺激胸腺輸出和外周擴增，可以明顯地提升CD4+T細胞水平。但從長期療效看，IL-2并不能使患者更多獲益，而且藥物不良反應情況明顯增加。GH可直接或通過胰島素樣生長因子來增強造血和免疫功能以改善患者胸腺功能，但存在腕管綜合征、高血糖，甚至有加快癌癥進展的風險。近年來趨化因子干擾素-γ誘導蛋白10（interferon gamma induced protein 10, IP10）在HIV研究領域備受關注。IP10的存在與HIV感染的建立、發病、進展等各個階段密切相關[47]，且是惟一與疾病進展呈正相關的細胞因子[48]，降低IP10水平或可為HIV感染者的治療提供新的思路。

免疫治療被認為是最有研究前景的策略之一，包括免疫細胞回輸、治療性疫苗、中和抗體等方法。研究發現，治療性疫苗可以較好地抑制HIV/AIDS患者體內病毒[49]。細胞治療包括骨髓干細胞移植、基因工程修飾的干細胞治療、間充質干細胞治療，均存在局限性。合并感染、微生物易位主要與ART期間持續的免疫激活有關[50]，目前針對這些因素的干預措施正在研究當中。

我國在中藥治療HIV/AIDS患者方面進行了一些研究，取得顯著成效。在中國半數以上接受ART的患者同時接受中醫藥治療，且在長期的臨床實踐過程中，中醫藥已顯示出其減輕ART不良反應的能力，可改善患者的生活質量，保護肝功能，減輕臨床癥狀，延緩AIDS的發展[51]。

中醫藥防治AIDS的臨床科研實踐為AIDS中醫診療規范的制定提供了臨床依據，一些診療規范被提出來，如《艾滋病中醫診療指南》，這些診療規范為HIV/AIDS患者臨床中醫辨證論治提供了指導性意見[52]，但須要說明的是，目前尚未形成可進行臨床推廣的中醫藥干預ART后免疫重建不良的綜合方案[53]。

總之，雖然目前對HIV/AIDS患者免疫功能重建的研究越來越多，但仍然是科研中的熱點和難點，其發生過程及機制不甚清楚，了解患者的免疫狀態對治療至關重要，進一步了解和改善HIV/AIDS患者的免疫重建仍是一個重要的科學研究領域。