神經影像學評估肌萎縮側索硬化進展和預后研究進展☆

段青青 侯炎冰 商慧芳 陳永平

ALS肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者的中位生存時間約為3年，5年生存率約為39.6%[1]，因此，監測疾病進展、早期預后評估，對制定相應治療措施從而延緩疾病發展、延長患者壽命十分重要。近年來，研究發現神經影像學可以作為監測ALS進展和預后的工具[2]。神經影像學技術包括結構磁共振成像、靜息態功能磁共振成像、彌散張量成像、磁敏感加權成像、磁共振波譜成像和正電子發射斷層掃描技術等。這些影像學技術具有較高靈敏度和特異度，能精準地顯示ALS疾病過程中樞和周圍神經的細微變化，從而監測疾病進展和預后。本文將就近年來神經影像技術在評估ALS進展和預后中的研究進行綜述。

1 結構磁共振成像（structure magnetic resonance imaging，sMRI）

sMRI技術主要用于研究大腦皮質以及白質體積和形態變化，目前常用分析方法包括基于體素的形態學成像（voxel-based morphometry,VBM）和基于表面的形態學成像（surface-based morphometry,SBM），前者主要用于比較腦局部結構的體積和密度改變，后者主要用于分析大腦表面的形態。一項基于VBM的縱向研究中，將67例散發性ALS患者根據從基線至隨訪6個月時ALSFRS-R的變化值（ΔALSFRS-R）分為慢進展組（ΔALSFRS-R≤3分），中等進展組（ΔALSFRS-R：4～6分）和快進展組（ΔALSFRS-R≥7分），發現相較于中等進展組和慢進展組，快進展組患者的尾狀核、丘腦、島葉和背內側額葉皮質萎縮更加明顯，且大腦皮質的萎縮程度和范圍與疾病進展速度呈正相關，因此通過監測大腦皮質體積的改變可以評估ALS的進展[3]。此外，在一項納入26例ALS患者的回顧性研究中發現，額顳葉皮質厚度變薄與ALS較短的生存相關[4]。但在另外兩項采用VBM的分析方法，分別檢測34例[5]以及54例[6]ALS患者大腦皮質改變的前瞻性研究中，并未發現疾病的進展與大腦皮質變化存在關聯。一項6個月的縱向研究中，研究者對運動皮質厚度及上運動神經元受損體征進行隨訪評估，認為MRI能及時反映患者上運動神經元受損及進展情況，可作為反應ALS患者上運動神經元受損的生物標志物[7]。對ALS患者有研究利用MRI進行全腦和下丘腦結構分析，結果提示額顳葉功能正常的ALS患者與健康對照組之間丘腦和下丘腦體積沒有差異[8]。上述研究結果不一致可能與不同研究之間的樣本量、患者病程、嚴重程度、臨床亞型等存在異質性相關。脊髓受累是肌萎縮側索硬化的病理特征之一，頸髓橫截面掃描是研究頸髓橫截面面積（cervical spinal cord's cross-sectional area，CSA）的常用方法。一項多中心研究發現ALS患者上頸段脊髓（C1～3）出現明顯萎縮，CSA隨著疾病進展而縮小[9]。另一項研究也發現CSA降低與ALSFRS-R評分降低、大腦運動皮層厚度降低、全腦灰質體積減小相關[10]。一項COX生存分析結果顯示，ALS患者局灶性的頸髓萎縮與疾病進展加速相關，頸髓多參數MRI在ALS的生存預測中有很大應用價值[11]。此外，研究發現ALS疾病早期頸髓體積減少和呼吸功能減退相關，提示頸髓MRI成像可以預測呼吸系統功能改變，早期呼吸支持可延長患者的生存時間[12]。綜上，頸髓MRI可以監控CSA的變化，CSA的降低與疾病進展加快和不良預后相關，定量脊髓成像技術也在不斷發展[13]。因此，頸髓MRI可以作為ALS進展和預后的可靠生物標志物。然而，這些結果有待于進一步在大樣本的研究中證實，且現有的脊髓影像學技術缺乏對頸段下部脊髓橫截面積改變的探究。

2 靜息態功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）

rs-fMRI可監測默認模式網絡（default mode network,DMN）和感覺運動網絡（sensorimotor network,SMN），前者是大腦處于靜息狀態時的基準功能網絡，后者包括中央前回、中央后回和延伸至輔助運動區的功能網絡[14-15]。rs-fMRI常用的分析參數有功能連接性（functional connectivity,FC）和低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF），FC用于評估不同腦區之間相互作用的功能連接，ALFF用于評估靜息狀態自發腦活動的振幅[16-18]。既往研究利用rs-fMRI技術聯合ALSFRS-R評分對ALS患者進行評估，發現SMN內的FC隨著病程增加和ALSFRE-R評分的降低而增加[17]，提示rs-fMRI可監測疾病的進展及嚴重程度。縱向研究發現[19-21]，ALS患者靜息狀態下FC變化與額葉執行功能障礙有關，為監測ALS的認知障礙進展提供了潛在影像標志物。同時RSN受損可在疾病進展較快的ALS患者早期出現，這表明ALS早期出現的廣泛的功能連接受損可能是疾病預后不良的預測因子[6,22]。本團隊既往基于ALFF分析的rs-fMRI研究發現ALS患者枕下葉、梭狀回的ALFF明顯降低，左額葉中回ALFF明顯增高，且左額葉的ALFF值與疾病進展速度之間呈負相關，與病程呈正相關[23-24]。目前關于ALS患者不同腦區功能連接改變的原因仍未達成共識。一種假設認為ALS功能連接的增強可能是對疾病過程中相關結構網絡完整性喪失后出現的生理性代償反應；另一種假設認為可能是皮質抑制性神經元的缺失導致功能連接性的增強，進一步支持ALS上運動神經元損傷是疾病的病理特征之一[23,25]。大腦運動網絡結構的完整性及其交互作用對于維持正常運動功能至關重要，利用rs-fMRI技術研究腦中局部區域及整體腦部功能連接，為監測疾病的進展和預后提供了新的方法。

3 磁共振波譜成像（MR spectroscopic imaging，MRSI）

MRSI是一種定量分析體內組織代謝和生化改變的無創成像技術，可用于監測ALS患者大腦皮質中的特定神經代謝產物的合成速度和濃度，如谷胱甘肽（glutathione，GSH）、N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）和肌酸（creatine，Cr）等[26]。既往的研究發現ALS患者運動皮層中NAA濃度下降與ALSFRS-R得分降低相關，NAA/Cr比值降低的程度與ALSFRS-R得分降低的程度和疾病進展的速度負相關[27-29]。另外兩項探究ALS患者運動皮層NAA、Cho和Cr濃度變化的縱向研究同樣發現ALS患者運動皮層內NAA濃度的下降與ALSFRS-R得分下降相關，并且疾病早期Cr和Cho的水平較穩定，后期隨著疾病的進展而逐漸下降[30]。由于NAA在神經元中表達，Cho和Cr與神經元細胞膜代謝有關，以上變化提示神經元的減少或功能障礙以及神經元細胞膜變化和重塑過程在ALS發病和進展中的作用[31]。

4 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI可量化水分子在活體組織和器官中的布朗運動，靈敏地檢測白質纖維的完整性和纖維束的走向，從而評估ALS患者皮質脊髓束（corticospinal tract，CST）的損傷[32]，其常用指標包括各向異性分數（fractional anisotropy，FA）、平均擴散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴散系數（axial diffusivity，AD）等。FA表示不同組分中水分子運動方向的差異性，反映髓鞘的功能以及纖維數量、大小和密度；MD表示水分子的整體擴散水平，其值升高提示細胞膜或髓鞘結構紊亂使水分子運動受限[33]。兩項多中心研究結果表明，ALS患者的FA值在CST和額葉明顯下降，CST以及額葉FA值的降低、胼胝體MD值的升高與ALSFRS-R評分降低和ΔALSFRS-R升高有顯著關聯，但FA值在監測疾病嚴重程度方面的可信度優于MD[34-35]。另外兩項縱向隨訪研究發現，大腦白質FA值降低和MD值升高的幅度和范圍隨著受試者病情進展和病程延長而增加[36-37]。此外，有研究認為與健康對照相比，ALS患者腦干和胼胝體部位的FA顯著降低，利用DTI監測腦干的FA變化可以反映ALS疾病嚴重程度[38-39]。利用DTI技術得出脛神經AD值、腓神經的FA值和ALSFRS-R得分之間呈顯著正相關，因此認為DTI可以作為一種監測ALS周圍神經軸突再生和變性的有效技術[40]。此外，利用DTI重建ALS患者腦部功能網絡并研究其縱向變化，發現腦部功能網絡受損的程度和范圍與病程呈正相關，這提示DTI可用于監測ALS患者中樞神經功能受損、疾病進展和預后評估[41]。此外，在一項納入145例ALS的前瞻性研究中，采用D50模型評估疾病的進展，發現進展快的ALS患者雙額葉與頂葉AD/MD的比值增加[42]。綜上，利用DTI技術監測ALS患者腦白質FA、MD和AD值的變化，可以評估疾病進展和預后。但DTI參數指標的變化可能受多種病理生理改變的影響，如炎癥、水腫、脫髓鞘或軸突變性[43]，因此，該技術特異性受到一定限制，仍需要更多的研究來評估其準確性和實用性。

5 磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）

SWI是一種特殊的T2脈沖序列，其原理是基于物質的磁化特性和不同組織間磁化率的差異以增強圖像對比度，提高磁化物質的可見度[44]，例如鐵沉積的區域在SWI下顯示出明顯的低信號[45]。研究發現，大腦皮質中的鐵蓄積是ALS的神經病理學標志之一[46]，因此其可作為ALS潛在標志物。一項病例對照研究結果表明，與正常人群相比，ALS患者從中央前、后回到整個內囊后肢和腦干的SWI信號強度明顯降低[47]，另外一項研究同樣發現雙側中央前回的SWI信號與ALS上運動神經元損害評分相關[48]，提示SWI可以作為ALS早期診斷的工具。同時發現ALS患者胼胝體和皮質脊髓束的SWI信號強度越低，患者疾病ALSFRS-R評分越低[47]，提示SWI可反映疾病的嚴重程度。基于SWI基礎上發展起來的定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping,QSM）是一種通過對MRI相位信號和磁化率模型進行卷積來定量測量腦組織中的鐵含量的技術。相比于SWI，QSM可以定量分析腦組織中鐵沉積水平，同時具有更高的分辨率和靈敏度，有助于提高臨床中監測疾病進展的準確性[49]。一項病例對照研究發現，ALS患者運動皮層的QSM值較對照組增加，提示QSM可作為ALS的潛在診斷標志物[50]。然而，目前尚缺乏足夠的研究數據判斷QSM在疾病進展和評估預后方面的作用，需要更多的縱向研究來驗證QSM作為ALS潛在的診斷和預后工具的適用性。此外，SWI測量準確性易受到空氣組織界面處不良磁化產生的偽影干擾，故其使用存在一定的局限性[51]。

6 正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）

PET利用放射性同位素標記的示蹤劑從分子水平定量研究腦組織的代謝，目前臨床最常使用的示蹤劑是18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）。ALS患者疾病進展往往伴隨著認知功能的下降[52]，利用18F-FDG-PET評估ALS患者腦代謝變化與認知損害的相關性研究發現，合并認知損害的ALS患者額顳葉代謝降低的范圍和程度與其認知功能下降的程度正相關，未合并認知損害的ALS患者沒有出現額顳葉皮質代謝降低[53-54]。一項18F-FDG-PET/MR研究發現，ALS患者的腦干存在顯著葡萄糖高代謝，且延髓葡萄糖高代謝與ALS患者生存期縮短有關[55]。PET除了可以評估腦組織的代謝外，還可以分析特定的神經病理標記物。外周苯二氮受體（即TSPO，一種神經炎性標志物蛋白）在神經系統炎癥反應時會表達增加[56-57]。TSPO-PET可以評估腦小膠質細胞和星形膠質細胞表面TSPO的表達水平，監測神經炎癥反應的激活程度和范圍，用于評估ALS臨床試驗的療效和跟蹤疾病進展[58]。此外，一些新型示蹤劑也應用于PET在ALS疾病進展的評估中，如近期一項利用11C-N-(2-甲氧基芐基)-N-(4-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺（11C-PBR2）的PET-MR集成成像研究顯示，ALS患者運動皮層、雙側中央前回和中央旁回等皮質變薄區域的11C-PBR28攝取增加，但研究人員未得出11C-PBR28攝取與疾病進展和預后之間有明顯相關性[59]。綜上，PET可以通過監測特定腦區的代謝變化及檢測特定神經病理標記物的表達，評估患者的認知改變、疾病進展和預后等。然而，目前這些研究結果仍有待于在大樣本的研究中進一步證實。

7 展望

ALS進展和預后是目前研究熱點之一，神經影像技術在ALS疾病中的深入研究和精細化發展，為疾病早期監測和預后評估提供了可靠的方法，同時也表現出其在分子生物水平研究疾病進展和預后的巨大潛力。但目前仍存在臨床實用性有限、個體化差異較大以及研究結論不一致等問題，需要更多大樣本、多中心研究來明確神經影像作為ALS診斷及預后標志物的實用價值。同時，隨著影像學技術的發展及臨床研究的不斷深入，一些新的影像學技術如研究神經軸突形態和量化結構改變的軸突定向彌散密度成像、研究全腦微結構變化的擴散峰度成像、繪制脊髓微結構的定量MRI、對解剖結構和細胞結構進行成像的錳增強MRI等[60-62]也正在投入臨床研究中。因此，目前神經影像學研究正在逐漸從“點”到“面”，從單一指標到多模式整合，將臨床指標、影像學技術、生化指標的聯合應用將提高其在ALS診斷、監測疾病進展及預后評估中的應用價值。