深髓靜脈破壞參與腦白質疏松癥發病的研究進展☆

廖夢詩 范玉華

腦白質疏松癥（leukoaraiosis，LA）是腦小血管病的典型神經影像學特征，顱腦CT主要表現為腦室周圍低密度影，顱腦MRI表現為T2加權像高信號影，臨床研究發現LA與認知功能下降、運動功能障礙及尿便控制障礙等癥狀相關[1]。目前LA發病機制尚不明確，既往研究發現，缺血低灌注、血腦屏障破壞、內皮功能障礙和氧化應激等參與LA發病[2-3]。近年來，深髓靜脈破壞參與LA發病的研究逐漸增多，然而深髓靜脈破壞參與LA發病的具體過程及機制尚未完全闡明，目前亦缺乏系統性總結論述。本文旨在將深髓靜脈破壞參與LA發病的病理及影像研究進展進行綜述。

1 深髓靜脈的結構、功能和評估方法

由于腦小靜脈解剖結構變異大，直至1999年OKUDERA等[4]在尸檢者中通過頸內靜脈逆向造影對腦小靜脈進行了詳細命名，才有了對腦小靜脈的解剖和回流途徑新的認識和理解。腦實質內的小靜脈根據起始部位不同分為皮層內靜脈、淺髓靜脈和深髓靜脈，深髓靜脈是起源于毛細血管后微靜脈并靠近腦深部白質的腦小靜脈，其向深部匯集到室管膜下靜脈再回流至深靜脈，最終匯入橫竇再流入頸內靜脈后回流心臟[5-6]。深髓靜脈直徑約為0.1～0.3 mm，一般認為屬于腦小血管病的范疇[7]。深髓靜脈破壞病理過程是膠原沉積在靜脈管壁基質，導致內壁狹窄甚至閉塞，從而影響靜脈回流[8]。深髓靜脈是位于腦室周圍的小靜脈，它是大腦白質血液回流的主要途徑，在維持大腦白質正常的血流灌注方面發揮重要作用[9]，因此深髓靜脈破壞可能參與LA發病，可能機制是靜脈回流受阻，導致腦血流灌注減少，繼而引起慢性缺血、血管源性水腫，最終導致LA[10]。

在組織病理研究中，腦小靜脈較難通過形態學特征與腦小動脈區別，同時因為腦小動脈管壁玻璃樣變與腦小靜脈膠原沉積在常規蘇木精-伊紅染色（HE染色）上都呈現為均質的淺紅色，因此，無法通過HE染色鑒別腦小動脈病變和腦小靜脈病變[11]。既往病理研究并沒有特異地區別腦小動脈病變和腦小靜脈病變，因此腦小靜脈膠原沉積可能一直被誤認為是腦小動脈玻璃樣變。隨后研究發現，在組織標本中采用堿性磷酸酶、α-肌動蛋白免疫組化和MCT-1抗體等特殊染色方法，可以成功地鑒別腦小動脈和腦小靜脈[8,11-12]，然而這三種方法都有一定的局限性。常規影像技術很難顯影腦小靜脈，新型影像學技術MR磁敏感加權成像（susceptibility-weightedimaging,SWI）的出現，開啟了腦小靜脈研究的新時代，SWI是一種利用組織間磁敏感差異形成對比的磁共振成像技術，利用靜脈血液中順磁性脫氧血紅蛋白作為內源性對比劑，敏感無創地觀察深髓靜脈[13]。深髓靜脈破壞在SWI上表現為形態不規則、信號不連續甚至信號缺失影[14]，目前尚缺乏用于深髓靜脈影像分析的定量研究方法和統一標準，臨床影像研究使用較為廣泛的影像學評估方法為靜脈密度定量評估、視覺等級評分半定量評估和紋理分析法定量評估[15-17]。

2 深髓靜脈破壞與腦白質疏松癥

2.1 病理學研究LA病理改變主要是髓鞘脫失、軸突喪失及神經膠質增生[18]，目前有研究發現慢性LA患者不僅有髓鞘丟失，同時還存在軸索損傷[19]。雖然對LA的發病機制已有許多研究，但其發病機制尚不明確，目前有關LA發病機制研究主要集中于慢性缺血低灌注、血腦屏障破壞、內皮功能障礙、氧化應激及靜脈病變等[20]。既往研究發現，在合并嚴重LA的尸檢病理組織中，側腦室旁的深髓靜脈管壁基質有較為明顯的膠原沉積，會導致靜脈內壁狹窄甚至閉塞[8]。隨后有研究發現，在人腦室周圍靜脈膠原沉積的類型主要為I型膠原和III型膠原[10]。然而在雙腎雙夾合并雙側頸動脈狹窄的大鼠中發現，在側腦室周圍靜脈膠原沉積的類型主要為I型膠原和IV型膠原[21]。因此深髓靜脈破壞在LA發病中起重要作用，推測機制可能是由于深髓靜脈管壁膠原沉積導致管腔狹窄甚至閉塞，從而導致靜脈回流受限、血腦屏障損傷、腦血流灌注減少及管腔滲漏，從而導致血管源性水腫，最終促進LA的發展[22-23]。隨后有研究將人腦室周圍靜脈分為大口徑靜脈（直徑＞200 μm）、中小口徑靜脈（直徑＜150 μm），發現大口徑靜脈狹窄和中小口徑靜脈管壁膠原沉積均與LA嚴重程度有明顯相關性，并提出大口徑靜脈狹窄是LA最明顯的預測評分指標，膠原沉積可以使大口徑靜脈更加僵硬，因此推測深髓靜脈破壞導致LA的機制可能取決于大口徑靜脈的硬度，從而降低靜脈搏動和靜脈周圍間質液體流動的推進力[24]。

但是也有研究提出靜脈膠原增生可能是LA發生后的一種保護性改變，深髓靜脈通過管壁增厚避免腦白質變形后支持力缺乏導致的靜脈塌陷[25]。然而在雙腎雙夾所致的慢性高血壓大鼠模型中發現腦室體旁有靜脈膠原沉積，但是尚未出現LA，小靜脈破壞可能先于LA出現，因此推測深髓靜脈破壞可能參與LA發病[26]。然而尸檢及動物實驗的組織病理研究僅能說明深髓靜脈破壞與LA發病有關聯，無法闡明因果關系。

2.2 影像學研究隨著神經影像學技術的發展，核磁SWI成像可以清楚地顯示直徑約為數十到數百微米的深髓靜脈，影像后處理及自動測量技術的發展使深髓靜脈的自動測量得以實現，這些技術為深髓靜脈相關研究帶來了巨大的進展。既往研究發現，在急性腦血管疾病中，大血管狹窄或閉塞的患者一側腦組織灌注減少后，代償性攝氧率增加導致靜脈內脫氧血紅蛋白濃度升高進而導致深髓靜脈在SWI顯影明顯，類似“刷狀征”，被廣泛認為與腦梗預后轉歸良好相關[27-28]。而在慢性腦部疾病的研究中，關于深髓靜脈膠原病變的影像改變有爭議。

靜脈所致腦缺血的臨床發展較動脈缺血更為緩慢，與LA的臨床進展更相符，目前不斷有研究發現深髓靜脈破壞與LA的發展密切相關。一項研究觀察到LA患者中深髓靜脈可見度顯著增加，他們定量計算了靜脈體素數量，結果顯示LA患者的深髓靜脈體素數量明顯高于對照組，還發現深髓靜脈破壞與LA嚴重程度之間獨立關聯[29]，對此解釋是LA區域的腦灌注不足導致靜脈內代償性攝氧率增加，因此導致SWI顯影明顯。但是另有研究發現，多發性硬化癥患者的深髓靜脈可見度明顯降低，且PET影像學研究證實，多發性硬化癥患者的腦白質病變區域氧攝取率和氧利用率顯著減少[30]。隨后有研究發現，在LA患者中采用視覺等級評估的半定量方法評估深髓靜脈破壞，結果發現在LA患者中深髓靜脈顯影降低，伴有較多的靜脈中斷和不連續，同時也發現了深髓靜脈破壞與LA發病密切相關[16]。LA為氧利用率和血流量降低的慢性病變，應出現深髓靜脈可見度降低的改變，SWI研究這些有爭議的結果，可能是由于靜脈管腔狹窄到閉塞的靜脈膠原沉積嚴重程度隨病理進展而變化，而且血管又受腦血流自動調節的影響，因此評估深髓靜脈應同時考慮形態學和代謝變化。

隨后有研究發現常染色體顯性遺傳病合并皮質下梗死和白質腦病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者側腦室旁白質病變區域以及正常白質內的深髓靜脈顯影均低于正常對照組，提出深髓靜脈破壞可能早于LA出現，間接地提示深髓靜脈破壞可能參與LA發病，但是本研究不能排除遺傳因素對靜脈改變的影響[22]。深髓靜脈是大腦白質回流的主要途徑，因此目前已有研究探討深髓靜脈破壞通過引起組織間液增多而進一步介導LA發病的機制[31]。深髓靜脈破壞和LA發病之間的因果關系研究并無突破性進展，因此深髓靜脈破壞和LA發病的相關性研究需要結合隨訪，以探索其特征、影響因素及潛在因果機制。

2.3 其他靜脈破壞與腦白質疏松癥目前有研究發現視網膜血管和顱內小血管有相似的胚胎學起源、大小和解剖結構特征，眼底小靜脈擴張是視網膜缺血缺氧最早期的改變之一。神經血管單位的組成在微環境中是相互關聯的，因此顱內靜脈狹窄引起靜脈壓升高，反應性導致眼底小靜脈擴張。視網膜血管網絡改變已被證明與卒中發病率顯著相關[32]。隨后有研究發現視網膜血管網絡改變與LA的發生及進展有關，由于腦靜脈病理標本難以獲取，因此視網膜靜脈改變可作為LA的早期標志物，可以間接地反映腦組織缺血缺氧狀態[8,33]。

腦實質靜脈包括皮質靜脈、淺髓靜脈和深髓靜脈，皮質靜脈起始位于皮質內，引流皮質靜脈血流直接匯入上矢狀竇；皮質靜脈與淺髓靜脈、深髓靜脈直接或間接廣泛吻合，因此深髓靜脈破壞導致靜脈壓增高可能會導致鄰近皮質靜脈反應性擴張。因此有研究發現在LA病變程度嚴重的地方皮質靜脈明顯擴張，推測其機制為深髓靜脈破壞導致靜脈高壓，因此反應性增加鄰近皮質靜脈的壓力，使其直徑增大，從而使皮質靜脈擴張[34]。

頸內靜脈是顱內靜脈回流的最重要途徑，當近心端或胸腔靜脈壓力升高時，頸內靜脈血液會向顱內靜脈反流。目前研究發現頸內靜脈反流會影響腦靜脈的流出，可導致慢性持續性靜脈內壓升高[35]。隨后研究發現出現頸內靜脈反流的患者會出現更嚴重LA，推測靜脈引流途徑損害可能在LA的發病過程中起重要作用[36]。其機制可能為頸內靜脈反流所致靜脈長期反復逆流和回流障礙，可導致慢性持續性靜脈壓升高，從而引起回流受阻，導致血管源性水腫以及血腦屏障破壞，因此認為頸內靜脈反流可能參與了LA發病的病理過程[37-38]。

近年來關于深髓靜脈破壞和LA發病的研究逐漸增多，目前已有許多研究發現深髓靜脈破壞與LA發病密切相關，但是仍無法明確深髓靜脈破壞與LA發病的因果關系。未來需大型隊列隨訪研究結合動物實驗的組織病理學及動態影像學檢查，探討深髓靜脈破壞與LA發病的因果關系。通過觀察深髓靜脈、眼底靜脈、皮質靜脈和頸內靜脈的變化，共同探討靜脈系統在LA發生發展中的作用。