經顱交流電刺激治療抑郁障礙的研究進展

張洋 李武 王麗娜

抑郁障礙治療常用藥物和心理干預，然而約90%患者未能得到充分有效的治療[1]。并且臨床常用的抗抑郁藥表現出延遲起效、低反應率和停藥后易復發等局限性。近年來，以經顱電刺激（cranial electrical stimulation，CES）為代表的神經調控技術在抑郁障礙治療中越來越得到重視。其中，經顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）是采用低強度交流電的非侵入性腦電刺激方式。與傳統的刺激技術（例如經顱直流電刺激和經顱磁刺激）不同，tACS可完全避免感官刺激，以正弦、雙相交流電刺激皮質神經元，調節內源性腦振蕩，并可誘導突觸可塑性變化，改善大腦的遠期功能和抑郁癥狀[2-4]。目前，國內關于使用tACS治療抑郁障礙的研究較少，本文綜述探究tACS抗抑郁潛在機制、靶點和參數選擇、臨床療效及不良反應等的國內外相關文獻，展望未來的發展方向，以期為抑郁障礙的神經調控治療提供參考。

1 tACS治療抑郁障礙的可能機制

近年來tACS逐漸用于各種神經精神疾病的治療，包括帕金森病、阿爾茲海默病、廣泛性焦慮癥和抑郁障礙等[5]。但tACS治療抑郁障礙的機制尚未完全闡明，綜合tACS干預精神疾病的臨床研究，其治療抑郁障礙的機制可能涉及調節內源性神經振蕩、誘導突觸可塑性改變、改變神經遞質水平等方面。

1.1 調節內源性神經振蕩 tACS通過調節大腦固有的內源性神經振蕩模式，改善局部腦區和腦區之間的協調活動[6-7]。tACS作為外部節奏系統，以特定頻率作用于某一腦區的內源性神經振蕩，誘導內源性振蕩頻率與tACS頻率同步化活動，糾正大腦振蕩的異常[8]。tACS對內源性神經振蕩的同步化誘導，只發生在刺激頻率近似于腦區內源性振蕩頻率或當內源性振蕩頻率是刺激頻率的亞諧波或諧波倍數時[9]。ALEXANDER等[10]采用α-tACS作用于兩側額葉區域來逆轉額葉α振蕩的病理性增強，患者蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁量表 （Montgomery-Asberg depression rating scale,MADRS）評分下降，并至少可維持2周。此外，不同腦區的神經振蕩相互耦合形成不同的大腦功能狀態，不同神經通路信息傳遞可能與大腦振蕩的同步配對有關。tACS可以通過耦合或解耦神經細胞電路，影響腦復雜網絡神經振蕩的同步相位和去同步活動[2]，調節神經系統的全局屬性，通過改善腦區間信息傳輸以提高認知和情感調節能力[11]。

1.2 誘導突觸可塑性改變 暴露于快電場變化脈沖下的突觸會發生與信息處理相關的短期可塑性改變。tACS通過誘導突觸前膜鈣離子短暫積累，促進高頻動作電位爆發，導致神經遞質釋放發生變化，對突觸可塑性增強、感官輸入及行為狀態的短暫變化起著重要調節作用[12-13]。其次，tACS可能通過尖峰-時間依賴突觸可塑性 （spike-timingdependent plasticity，STDP），誘導更持久的突觸變化[14-15]。tACS誘導突觸前神經元產生動作電位，與突觸后神經元在生理狀態下發生的反向傳播動作電位（back-propagating action potentials，bAPs），構成先后順序的配對脈沖，當突觸前神經元的動作電位早于突觸后神經元動作電位產生，會誘導及維持突觸長時程增強[8,13,16]，逆轉抑郁障礙患者突觸可塑性的減退。ZAEHLE等[17]使用包含STDP規則的神經網絡模型，證明周期性10 Hz刺激可以選擇性地增強神經元回路的突觸連接。突觸前后神經元產生動作電位的時間差可看作是誘導可塑性變化趨勢的設定點（元可塑性）[18]，這可能是tACS改善抑郁障礙的關鍵。

1.3 改變神經遞質的水平 使用CES治療抑郁障礙的重要假設是，CES可能會將大腦重置為應激前的穩態水平[19]。研究表明，tACS改變神經元的突觸活性，選擇性調節抑郁相關的單胺類神經遞質釋放，例如，tACS可能直接調節參與 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）釋放的中縫核，使用77.5 Hz的tACS可升高腦脊液中5-HT濃度，改善情緒障礙，部分形式的tACS也可以干預藍斑，調節腎上腺素-膽堿能系統的再平衡[20-21]。

2 tACS抗抑郁的靶點及參數選擇

tACS采用不同參數的刺激電極對特定靶點進行交流電刺激。目前，還沒有意見一致的指南來指導最佳參數設置。靶點的選擇可以抑郁障礙病理生理學基礎作為理論依據，影響tACS作用結果的相關參數包括刺激頻率、強度、相位和時間等。

2.1 刺激靶點的選擇 額葉是研究最多的治療靶點，現有多個臨床試驗采用該靶點[10,21-23]，治療效果較為確切。根據國際腦電圖10-20系統定位的電極位置主要有F1、F2、FZ或F3、F4兩種選擇[10,21-23]，兩者均能有效改善抑郁癥狀。但目前研究樣本量較少，結果存在混雜因素，未來研究需對同一靶點的不同位點或其他潛在治療靶點的治療效果進一步分析。

2.2 刺激參數的選擇 tACS治療抑郁障礙的頻率并不是唯一的，臨床常用的 α、γ及 θ刺激[10,21,24]分別對應8～13 Hz、30～80 Hz及4～7 Hz交流電頻率。國內外相關研究使用α和γ頻率tACS都使抑郁障礙患者的癥狀得到緩解[10,21]。MANSOURI等[24]研究以 F3、F4 為位點，采用 6 Hz、2 mA 交流電，試圖通過刺激顯著網絡（salience network，SN）進一步改善抑郁障礙，但是其結果顯示該刺激對患者事件相關電位、靜息腦電圖（electroencephalogram，EEG）的影響沒有統計學意義。該研究提示θ頻率的tACS對抑郁障礙患者腦功能效應可能沒有明顯改善。其次，不同神經元對刺激強度的敏感性有所不同：極低強度tACS（＜0.4 mA）優先作用于抑制性神經元，激活抑制環路；在一定強度范圍內（0.6～0.8 mA），tACS所激活的抑制性神經元、興奮性神經元相互作用并彼此抵消，皮質興奮性無明顯變化；更高強度的刺激才能激活皮質興奮性環路[25]。但tACS強度升高，會增加頭痛和皮膚過敏等不良反應的風險。因此，大多數tACS研究使用峰值不超過4 mA的交變電流[26]。盡管臨床試驗表明tACS在10～30 min范圍內會產生后效應 （停止刺激后效應仍然存在）[27]，但目前還沒有研究評估tACS治療抑郁障礙的最佳單次時間[27]。tACS長期改善抑郁障礙可能需要在前3周每天進行治療，之后每隔1 d治療1次或根據需要在必要時進行治療[28]。此外，VOSSEN等[29]觀察到，EEG中α振幅改變并不依賴于tACS的連續刺激，使用α頻率、單次8 s刺激、共計11～15 min的間歇性tACS，可調節振蕩電路可塑性，改變EEG中α振蕩。

3 tACS治療抑郁障礙的臨床效果

tACS治療抑郁障礙的臨床效果常以標準的評估量表來衡量，如MADRS、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）和貝克抑郁自評量表（Beck depression inventory，BDI）等。“臨床反應（有效）”定義為從基線水平到治療終末的量表減分率≥50%[10]。“緩解”的定義因研究而異[30]，為確保抑郁障礙研究的標準化，建議將癥狀緩解定義為治療終末時MADRS評分≤9分，HAMD評分≤7分，或BDI的抑郁評分≤12分[10,31]。

目前使用tACS治療抑郁障礙的臨床研究較少，但從現有研究結果看來，tACS治療抑郁障礙的療效較為確切。一項持續8周的隨機對照雙盲試驗[21]納入30例未經藥物治療的單次抑郁發作患者，按照1:1隨機分配到治療組和偽治療組，兩組均以F1、F2、FZ及雙側乳突為電極位點進行4周干預，偽治療組儀器不發出電流，再完成4周隨訪。在8周后，治療組15例患者中10例緩解，偽治療組僅3例緩解，兩組差異有統計學意義，此外第8周治療組的緩解比例低于第4周（14例緩解）。這提示，tACS治療抑郁障礙有效且急性效果明顯，隨著tACS干預停止，病情保留復發或惡化的可能，但tACS作用效果仍然明顯存在。HALLER等[22]研究將重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）患者隨機分配到兩組接受γ-tACS，第1組每天2次10 min刺激，間隔 3 h，第 2組每天 1次 20 min刺激，治療 10 d，刺激參數為電流2 mA，頻率40 Hz，電極放置F3、F4位點。治療完成后，第1組患者HAMD和BDI評分分別下降85.2%和78.8%，第2組患者HAMD和BDI評分下降62.4%和24.6%，并且研究過程中患者耐受性良好。該研究提示40 Hz tACS治療MDD安全有效，并且每天2次10 min的刺激可能比每天1次20 min刺激更具優勢。

值得注意的是，抑郁障礙癥狀緩解效果的長期維持可能需要慢性、持續的刺激。一項雙盲、交叉、隨機研究[10]評估tACS干預MDD的療效，10例患者連續5 d接受40 min、10 Hz的tACS治療，4周隨訪時患者MADRS評分下降，但僅3例患者達到緩解標準。一項個案研究[23]在該臨床研究基礎上延伸，1例患者在完成5 d的10 Hz tACS初步刺激后，再增加12周的刺激，每周40 min，總刺激時間達到680 min。該患者完成5 d初步刺激后4周隨訪，MADRS評分從35分減少到13分，雖然tACS有效，但患者尚未實現癥狀緩解。在經過12周拓展刺激后，患者病情緩解（MADRS評分7分），并維持了至少2個月。這可能是因為反復多次刺激使得神經可塑性改變得到鞏固[32]。盡管這僅是單一病例，但其結果仍提示在沒有不良反應發生的基礎上，適當增加tACS的治療次數及延長相應治療周期，有助于實現抑郁障礙患者病情急性緩解和緩解效果的維持。

此外，目前還有兩項正在進行中的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以功能磁共振成像、腦磁圖等影像學檢查研究tACS干預MDD過程中可能的大腦活動[33-34]。這些研究可能進一步探究tACS的作用機制及其在臨床應用中的有效性和安全性，推動tACS治療抑郁障礙的發展。

4 tACS的不良反應

目前關于tACS研究沒有出現持續不良事件的報告[35]，不良反應多集中在惡心、耳鳴及頭暈等輕微癥狀，結束刺激后癥狀消失[21,35-36]。一項病例報告[37]也提示tACS對妊娠期患者具有良好的安全性。但是采取α和β頻率的tACS有誘導視網膜光幻視的高風險，其原因可能是刺激電極下方腦脊液中產生高密度電流，在刺激周圍腦組織的同時，一小部分電流借由腦脊液組成的低阻力路徑流過眼睛[38]，視網膜對5～30 Hz頻段的電刺激最敏感，高于8 Hz的刺激頻率會增加光幻視的感知強度，即使是微小電流也可以引起視網膜光幻視[39-40]。盡管目前沒有tACS誘發嚴重不良反應的報道，但重復應用tACS的不良反應，甚至是tACS單次使用過程中的不良反應還沒有完全闡明，其風險仍不明確。因此，tACS技術的安全和倫理問題值得每個醫療衛生機構考慮，需要進一步研究，以確定tACS在臨床應用中的安全性。

5 展望

tACS作為非侵入性的腦刺激技術，通過調控特定腦區和腦區之間的神經電生理活動或突觸可塑性，可達到治療抑郁障礙的目的，并具有無創、安全性高、可調節的特點，有望成為抑郁障礙的治療方式。在今后的研究中需要促進多中心雙盲臨床試驗，擴大研究樣本含量，以提高結果的可重復性和準確性。還需要探討不同刺激參數tACS對抑郁障礙的治療效果，盡量排除具有不良反應的參數選擇，并驗證不同刺激參數方案的潛在協同作用。此外，患者對療效的期望、解剖差異、炎癥狀態和遺傳基因等個體異質性因素也可能潛在地影響治療效果。因此，最佳參數的選擇可能并不固定，而是將tACS與腦電圖、功能磁共振等技術結合，利用腦電生理信號的反饋來提供個體化和適應性的刺激參數，這種方式可能有助于深入理解tACS抗抑郁的機制并提高治療效果，推進tACS成為抑郁障礙治療的有力工具。