裸蓋菇素治療抑郁癥研究進展

索星博 鞏平平 翟金國

抑郁癥目前主要治療手段為抗抑郁劑治療[1-2]。然而目前僅有約1/3的患者經治療得到緩解，有大約1/3的患者治療無效或是效果不佳[3]。抗抑郁藥效果欠佳使研究開始探索其他可能對抑郁癥狀有改善作用的物質。近年來，大量研究表明裸蓋菇素（psilocybin）作為致幻劑具有相對較低的成癮性和較少不良反應，其聯合心理支持在治療抑郁、焦慮、物質成癮、強迫癥等方面具有顯著作用[4-9]。本文就裸蓋菇素治療抑郁癥的研究進展作一綜述，旨在為裸蓋菇素抗抑郁治療提供理論及實踐基礎，推動國內開展相關研究。

1 裸蓋菇素的藥理作用

裸蓋菇素化學名為4-磷氧基-N，N-二甲基色胺，是一種非選擇性5-羥色胺2A受體激動劑，天然存在于裸蓋菇屬的蘑菇中[10]。研究表明，裸蓋菇素進入人體后首先經肝臟去磷酸化為具有藥理活性的代謝物——蓋菇素，蓋菇素通過與5-羥色胺2A受體高度特異性結合來調節5-羥色胺2A受體數量、下游信號及基因表達，從而影響認知、感覺和情緒等，產生短暫的精神病樣癥狀，其大部分作用效果可被5-羥色胺2A受體拮抗劑酮色林所阻斷[8,10-12]。裸蓋菇素的起效時間極快，在口服15 min后即可產生主觀效應（快樂、幸福、滿足等），100 min內達到血藥濃度峰值，半衰期約為160 min，藥效呈劑量依賴性，但目前研究尚沒有確定裸蓋菇素的最佳治療劑量，國外臨床試驗較常用的劑量為根據體質量0.3～0.429 mg/kg[8,12]。從以上研究看來，裸蓋菇素的作用時間很短。但有研究顯示裸蓋菇素對抑郁癥患者的有效治療時間遠大于其半衰期，在單次應用裸蓋菇素后6個月，患者的抑郁癥狀仍持續減輕[5-6]。推測這可能與裸蓋菇素致幻的特性有關，在應用裸蓋菇素后，患者產生急性主觀效應，可能會有效改善遠期預后，但這仍需研究證實。

2 裸蓋菇素抗抑郁的潛在機制

2.1 減少杏仁核腦血流量CARHART-HARRIS等[13]利用動脈自旋標記技術測量16例難治性抑郁癥（treatmentresistant depression，TRD）患者使用裸蓋菇素治療前后腦血流量的變化，結果表明治療后所有患者的抑郁癥狀均有不同程度減輕，同時治療后左側杏仁核腦血流量顯著降低，杏仁核腦血流量降低與抑郁癥狀減輕存在顯著相關。既往研究顯示抑郁癥患者相對于正常對照杏仁核血流量顯著增加[14]，所以左側杏仁核血流量降低可能是裸蓋菇素治療抑郁癥的機制之一。

2.2 改善腦功能連接ROSEMAN等[15]在一項臨床試驗中利用情緒面孔任務測試面對不同面孔刺激時杏仁核的反應，結果顯示19例TRD患者在經過裸蓋菇素25 mg輔以心理治療后抑郁癥狀均顯著減輕，右側杏仁核對恐懼、中性面孔刺激的反應顯著增加，而且杏仁核對刺激反應的改變與抑郁癥狀改善顯著相關。后續研究發現這種對恐懼、中性面孔刺激反應的改變是由腹內側前額葉皮質（ventromedial prefrontal cortex，VmPFC）-右側杏仁核功能連接（functional connectivity，FC）減少所導致的[16]。上述研究顯示裸蓋菇素與傳統抗抑郁藥對杏仁核的作用機制可能并不相同，傳統抗抑郁藥作用機制之一是降低杏仁核對負面刺激的反應性[17]。研究表明，這可能與服用裸蓋菇素后患者的情緒敏感度及對負面情緒接受度增加有關[18]。所以杏仁核可能是裸蓋菇素的主要作用區域之一，而且該藥物服用后產生的主觀效果可能幫助其更好地發揮抗抑郁作用，未來研究可以對此做進一步的探究。

有研究發現TRD患者在經裸蓋菇素治療后，默認模式網絡（default mode network,DMN）內的靜息狀態功能連接 （resting state functional connectivity，RSFC）顯著增加，DMN中VmPFC的雙下側頂葉皮質 （inferior lateral parietal cortex,ilPC）RSFC增加，雙側海馬旁（parahippocampus，PH）-前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）的 RSFC 降低，雖然這些改變都與抑郁癥狀減輕無統計學相關性，但與5周時的治療反應有關（5周時對治療有反應者VmPFC-ilPC的RSFC增加明顯大于無反應者，PH-PFC的RSFC降低明顯高于無反應者）[13]。也有研究顯示抑郁癥患者DMN內的FC增加[19]。這與上述研究結果不一致，所以裸蓋菇素對于DMN的作用機制仍需未來研究進一步探索。

上述研究表明部分腦區功能連接改變可能是裸蓋菇素抗抑郁機制之一，未來研究應當更多對這方面進行探索。

2.3 影響腦內谷氨酸代謝MASON等[20]進行了一項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行分組設計試驗，對30名健康受試者給予裸蓋菇素（0.17 mg/kg），對另外30名健康受試者給予安慰劑形成對照，通過超高質子磁共振波譜評估指定腦區的谷氨酸含量，發現服用裸蓋菇素組相對于對照組表現出內側前額葉皮質中谷氨酸濃度水平較高。既往研究顯示抑郁癥患者內側前額葉皮質谷氨酸水平相對于正常對照來說偏低[21]。所以部分腦區谷氨酸水平的改變可能是裸蓋菇素抗抑郁機制之一。

3 裸蓋菇素治療抑郁癥

DAVIS等[22]進行了一項隨機對照試驗，將24例重性抑郁障礙患者分為立即治療組（n=13）和延遲8周治療組（n=11），研究時間為16周，立即治療組在第3周（延遲治療組在第11周）給予裸蓋菇素20 mg/70 kg，第4周（延遲治療組在第12周）給予裸蓋菇素30 mg/70 kg，兩組在第5周、第8周及延遲治療組在第13周、第16周通過GRID漢密爾頓抑郁量表 （GRID-Hamilton depression rating scale，GRID-HAMD）評估抑郁癥狀，結果表明在第5周、第8周，立即治療組GRID-HAMD得分顯著低于延遲治療組，兩組患者在給予裸蓋菇素30 mg/70 kg后第1周16例患者（67%）對干預有臨床反應（GRID-HAMD評分下降≥50%），14例患者（58%）達到緩解標準（GRID-HAMD≤7分），第4周時，17例患者（71%）有臨床反應，13例患者（54%）達到緩解標準。該研究考慮到重性抑郁障礙患者的病情隨時間改變，利用延遲對照組減少這種影響，研究結果表明裸蓋菇素可以有效治療重性抑郁障礙。但目前該方面研究偏少，未來還需更多的研究去證實。

研究表明抑郁癥患者在接受裸蓋菇素治療后執行功能、社交技能會明顯增強，抑郁情緒得到顯著改善，聯合心理治療可能會進一步提升這種效果[23]。因為該藥物會放大用藥時的情感狀態，所以在未來應用裸蓋菇素之前，應該為受試者提供較為舒適的環境以達到更好的治療效果[24]。

4 裸蓋菇素治療難治性抑郁癥

4.1 裸蓋菇素對抑郁癥狀的改善2016年CARHARTHARRIS等[4]進行一項臨床試驗來探究裸蓋菇素輔以心理治療對TRD患者的療效，該研究選擇12例中重度的TRD患者，分別給予兩種劑量（10 mg和25 mg）的裸蓋菇素，兩次給藥間隔7 d，在每次治療之前、期間和之后提供非指導性的支持性心理治療，通過抑郁癥狀快速量表（quick inventory of depressive symptoms，QIDS）、貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）評估抑郁癥狀，定義BDI量表評分下降超過50%為有臨床反應，＜9分為完全緩解。結果顯示給予25 mg裸蓋菇素1周和3個月時所有患者QIDS抑郁評分均顯著下降。25 mg裸蓋菇素給藥后1周，8例患者（67%）完全緩解，在3個月隨訪中，7例患者（58%）有臨床反應，其中 5例（42%）仍處于完全緩解。2017年，CARHART-HARRIS等[25]的另一項臨床試驗納入19例重度TRD患者，使用相同的研究方法，結果表明患者QIDS、BDI得分在治療后1周、3個月、6個月都顯著下降。這兩項研究提示裸蓋菇素聯合心理治療可能對TRD患者具有一定的治療作用，而且其抗抑郁作用起效快，患者遠期預后較好。但上述研究缺乏安慰劑對照，且用藥模式均為裸蓋菇素聯合心理治療，無法明確裸蓋菇素的單獨作用效果，還有待未來進行多中心、大樣本的研究證實其具體療效。

4.2 裸蓋菇素對認知障礙的改善LYONS等[26]首次利用客觀的測量工具來測試裸蓋菇素對TRD認知偏差的作用，該研究對15例TRD患者分兩次給藥，劑量分別為10 mg和25 mg，兩種劑量給藥時間間隔1周，在治療前、治療期間、治療后均給予心理治療，對照組是未實施任何治療措施的健康受試者，使用未來生活事件預測任務評估患者認知偏差的變化，基線時患者組相較于對照組對未來的預測更消極，在應用裸蓋菇素聯合心理治療1周后，患者的悲觀情緒、抑郁癥狀得到顯著改善，對未來事件預測的準確程度更貼近對照組。

一項研究[27]讓17例TRD患者在心理支持下先后服用兩次裸蓋菇素，分別為 10 mg、25 mg，兩次給藥間隔1周，在基線時和第二次給藥1周后完成動態情緒面孔識別任務，16名健康對照在同一時間段內完成情緒面孔識別任務，但沒有服用裸蓋菇素。該研究發現在基線時與對照組相比，患者組的情緒面孔識別能力受損，而在接受裸蓋菇素治療后，這種缺陷獲得明顯改善。

上述研究提示裸蓋菇素可能會改善TRD患者的部分認知功能。但兩項研究設計的認知測試均過于單一，未設置其他的認知任務，無法明確整體認知功能的變化，未來研究應當彌補這方面的缺陷。

5 裸蓋菇素治療晚期癌癥焦慮、抑郁癥狀

ROSS等[6]進行了一項隨機、對照、雙盲、交叉試驗，將29例癌癥合并抑郁、焦慮的患者 （18例患者患有晚期癌癥，10例患者為癌癥的I期或II期）隨機分為裸蓋菇素組（0.3 mg/kg）及煙酸組（250 mg），兩組在給藥前、給藥過程中、給藥后均給予非指導性的支持性心理治療，7周后裸蓋菇素組與煙酸組進行交叉，通過醫院焦慮抑郁量表的焦慮分量表（hospital anxiety and depression scale-anxiety，HADS-A）和抑郁分量表 （hospital anxiety and depression scale-depression，HADS-D）、BDI量表、狀態焦慮量表（state-trait anxiety inventory-state，STAI-S） 和特質焦慮量表 （state-trait anxiety inventory-trait，STAI-T） 評估癥狀變化，結果顯示裸蓋菇素組在給藥后各量表評分均顯著低于對照組，并一直持續到7周交叉之前。煙酸組在交叉前各量表評分沒有顯著減少，在給予裸蓋菇素后其中5個量表評分顯著降低。在后續6.5個月的隨訪中，60%～80%患者仍然有顯著的臨床反應（定義為與給藥前基線相比評分下降50%）。研究期間未出現嚴重醫學不良事件，沒有患者對裸蓋菇素成癮。

GRIFFITHS等[5]進行了另一項類似的研究，該研究較上述研究不同之處在于使用不同劑量的裸蓋菇素作為對照，且納入的樣本量更大，將51例晚期癌癥后焦慮、抑郁的患者隨機分為低劑量組（n=25）、高劑量組（n=26），低劑量組給予裸蓋菇素1 mg/70 kg，高劑量組給予裸蓋菇素22 mg/70 kg，給予類似的心理治療，5周后兩組進行交叉，癥狀通過GRID-HAMD量表及漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）來評估，分數低于基線50%定義為有臨床意義的反應，癥狀緩解定義為評分＜7分，研究結果表明在治療5周時，高劑量組相對于低劑量組抑郁和焦慮癥狀減輕更為顯著。隨訪6個月時，兩組患者抑郁和焦慮總臨床反應率分別為78%和83%，總癥狀緩解率分別為65%和57%，治療期間并未出現嚴重不良反應。兩項meta分析也證實裸蓋菇素聯合心理治療可以顯著減輕癌癥患者的焦慮、抑郁癥狀[28-29]。

上述研究表明裸蓋菇素可能對晚期癌癥患者的焦慮、抑郁癥狀具有一定治療作用，可以有效提高患者臨終前的生活質量。并且裸蓋菇素對軀體疾病的安全性尚可，用藥期間未產生嚴重不良反應。

6 裸蓋菇素的安全性

研究證實裸蓋菇素的毒性很低，致死劑量約為有效治療劑量的1000倍，而且目前在人類及動物中并未發現明顯的軀體依賴性，長期用藥者停藥一段時間后也沒有發現明顯的戒斷反應，但長期使用可能會產生耐受[8]。2015年，歐盟專家組將包括安非他命、氯胺酮、大麻等在內的20種易濫用藥物進行危害性分類及排序，裸蓋菇素排在最后一位[30]。裸蓋菇素在用藥期間常出現的副作用包括短暫頭痛、焦慮、惡心嘔吐、精神病樣癥狀，以及血壓、心率無臨床意義的升高等[4-6,22,25]。絕大多數的不良反應為輕度，具有自限性且不需要特殊治療，用藥期間并未出現嚴重的不良反應。所以裸蓋菇素相對于其他致幻劑的優勢在于它具有較低的毒性和成癮性，不會引起嚴重的醫學不良事件，但目前國內尚未開展相關臨床試驗，其作為致幻劑獨特的主觀效果仍不排除有濫用的可能性，未來研究和應用須在醫務人員的嚴格監督下進行。

7 總結與展望

目前研究的局限性主要在于：①當前研究的用藥模式均是裸蓋菇素聯合心理治療，裸蓋菇素的單獨作用效果未知，未來研究應進一步探究；②目前研究大多缺乏安慰劑對照，可能是因為裸蓋菇素作為致幻劑其主觀效應強，形成對照過于困難，未來研究可嘗試使用相同迷幻作用的藥物或者低劑量裸蓋菇素形成對照；③目前研究大多集中于對中重度、難治性抑郁癥的治療，對輕度抑郁癥的效果未知，未來可加以探究。裸蓋菇素治療抑郁癥的優點在于：①藥物起效快且作用持久，單次給藥之后可以迅速有效地減輕抑郁癥狀；②成癮性相對其他致幻劑較低；③目前的研究顯示其副作用較小。總之，裸蓋菇素作為新型抗抑郁藥為中重度及難治性抑郁癥患者提供了新的希望，但是其作為致幻劑要應用到臨床仍存在較大的阻礙，未來還需大量科學研究明確其安全性、可行性和有效性。