Theta節律刺激治療腦卒中后遺癥應用進展☆

陳毅 姜呈 任海軍

腦卒中存活患者病情穩定后多伴有不同程度的運動障礙、失語、吞咽困難、偏側空間忽略等后遺癥[1]。康復手段在腦卒中后遺癥治療過程中發揮著至關重要的作用，但運動功能鍛煉、針灸、熱療、電療等傳統康復手段的療效有限。Theta節律刺激(theta burst stimulation，TBS)作為一項新興技術，已經廣泛應用到腦卒中各種后遺癥治療中[2]，本文就TBS治療腦卒中后遺癥研究進展做一綜述。

1 TBS概述

經顱磁刺激 （transcranial magnetic stimulation，TMS）是利用置于顱骨表面的通電線圈產生磁場變化，作用于皮質神經元細胞，產生感應電流，從而改變其動作電位，影響皮質興奮性的非侵入性電生理技術[3]。根據刺激頻率的不同，TMS可分為單刺激、成對刺激和重復刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。TBS是一種模式化的rTMS，其特征是每叢3個爆發式脈沖，叢內頻率50 Hz，叢間頻率5 Hz（即3個50 Hz脈沖為 1叢，每200 ms進行重復刺激，每重復1次產生3個刺激脈沖，每秒15個脈沖）。TBS的具體作用機制尚未完全明確，但大體上主要集中于刺激局部神經、改變神經可塑性、調節神經生化效應等方面[4]。TBS產生的感應電場可以驅動離子流，對膜靜息電位的電化學平衡產生干擾，引起血流以及代謝上的興奮性或抑制性改變。除了作用于距離刺激部位最近的皮質神經元，神經興奮還可通過神經軸索、神經纖維和突觸組成的神經網絡，將刺激部位信息傳到遠方甚至對側組織細胞，發揮遠距離刺激效應[5]。在哺乳動物大腦中，神經元網絡并不是一成不變的，TBS通過對神經網絡的刺激，可引起神經元之間突觸傳遞的可塑性改變。其中，間歇性TBS（intermittent theta burst stimulation， iTBS）（每 10 s內，連續刺激2 s，停頓8 s）主要通過突觸后谷氨酸受體引起Ca2+內流，產生興奮效應，提高皮質興奮性；而連續性TBS（continuous theta burst stimulation， cTBS）（持續刺激，沒有間隔）主要降低神經元突觸效能的活動依賴性，產生抑制效應，抑制皮質興奮性[6]。此外，TBS還可產生多種神經生化效應，如刺激腦源性神經營養因子分泌增多，影響多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等多種神經遞質及其受體的功能，增加大腦皮質和特定神經網絡中的糖代謝，改善局部神經元微環境等[7]。與傳統TMS相比較，TBS脈沖數更少、刺激時間更短、刺激強度更低，能夠避免線圈過熱現象，可以產生更持久的皮質興奮性[8]。總的來說，TBS安全可行，但也有可能引起某些副作用，如誘發癲癇、肌肉收縮、頭痛及其他顱面部疼痛等[9]。所以，TBS的臨床應用條件仍需謹慎，臨床醫生要嚴格排除相關危險因素，逐步建立相關安全指導原則。

2 TBS在腦卒中后遺癥治療中的應用

2.1 TBS治療腦卒中后運動功能障礙研究者通過功能性磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）觀察到卒中后患者損傷側大腦的皮質興奮性通常明顯降低，而對側腦皮質興奮性相應增高，他們認為這是導致偏身運動障礙的重要原因[10]。研究顯示，通過不同的TBS作用（使用iTBS促進患側運動皮質興奮性，cTBS抑制健側皮質興奮性）可以達到平衡患者兩側大腦皮質興奮性的目的，從而改善運動功能障礙[11]。VOLZ等[12]對26例缺血性腦卒中患者（2周內）進行了連續5 d的iTBS聯合手部運動功能康復治療，結果顯示，與對照組相比，iTBS組的握力恢復較基線提高更為明顯，并且3個月隨訪期中，其握力也明顯高于對照組（85%vs.63%）。CHEN等[13]在一項隨機對照試驗中，將22例首次慢性單側腦卒中患者隨機分為iTBS組和對照組，兩組患者在常規神經康復治療的基礎上分別每天給予1次iTBS和假刺激治療，共10 d。與對照組比較，iTBS組的卒中患者運動功能評估量表（motor assessment scale，MAS）和Fugl-Meyer運動功能評定量表（Fugl-Meyer assessment scale，FMA）評分更高，并且在各個領域的手臂動作調查測試（action research arm test，ARAT）都有更大的增益。此外，DI LAZZARO等[14]在使用iTBS和cTBS兩種模式聯合治療腦卒中后運動功能障礙發現，患者在運動功能和電生理方面都有顯著的積極趨勢。最近還有研究發現，TBS聯合肢體主動及被動康復訓練能更好地改善腦興奮性，從而促進突觸可塑性的形成，改善腦卒中后運動功能障礙[15]。

2.2 TBS治療腦卒中后失語失語癥是語言優勢半球 （通常為左側半球）發生腦卒中后常見的臨床表現。大多數患者語言功能在腦卒中后初期會有一定程度的自發恢復，但仍有一些患者留下永久性語言功能障礙[16]。腦卒中后語言功能的恢復主要依賴于大腦半球的代償性可塑性變化，在此過程中，語言損傷區及健側大腦的同源區域都會產生激活[17]。主流觀點認為，健側大腦的腦電活動對患側大腦存在跨胼胝體的抑制作用，抑制健側大腦的腦電活動將使得損害區域及其邊緣區的活動增加，以改善患者的語言功能[18]。理論上來說，直接激活患側大腦半球未受損的大腦網絡比抑制健側同源區域更為有效，但目前研究多選擇刺激后者，這主要是因為與健側大腦抑制性刺激相比，對患側大腦興奮性刺激存在更大的安全性風險和方法學障礙，如癲癇發作的風險、刺激區域難以具體定位等[19]。JOCHEN等[20]研究發現，在TBS作用于患者健側大腦Broca同源區域后，患者命名能力有了顯著提高。同時，已有研究[21]證實，降低非優勢半球鏡像語言區興奮性是失語癥康復可能的作用機制之一。在非優勢半球應用cTBS是一項耗時短，可行性強的治療方案。除了單側半球應用單一形式TBS治療卒中后失語，兩側半球聯合應用不同形式TBS也可有效改善非流暢性失語患者的語義流暢度。有研究[22]顯示，在非優勢半球鏡像語言區施加cTBS，在優勢半球語言區施加iTBS治療15 d后，慢性期卒中后失語癥患者在聽理解、復述、自發性言語、言語流暢度以及命名功能等多方面有顯著改善（從治療前53.3%上升至治療后93.3%），并在治療結束后2個月仍可見到不同程度的改善。同時，TBS干預時機也會影響療效，亞急性期和急性期患者可因處在自發恢復期，語言功能改善更加明顯。

2.3 TBS治療腦卒中后吞咽障礙腦卒中后吞咽障礙是指腦卒中后神經功能缺損，導致出現進食困難、吞咽后嗆咳、食物粘附感等并發癥，主要見于腦干病變引起的真性球麻痹患者和雙側多發腦梗死引起的假性球麻痹患者，單側皮質腦干束受損患者也可出現一過性吞咽功能障礙[23]。吞咽障礙在腦卒中患者發生率約51%，它一方面可影響患者的攝食與營養吸收，另一方面可導致誤吸及吸入性肺炎，嚴重者危及生命[24]。大腦皮質對于吞咽功能的調控具有不對稱性，通常左側半球損害導致的吞咽障礙更為嚴重[25]。由于吞咽障礙神經機制尚未明確，TMS的作用方式如刺激部位應該選擇健側還是患側，作用類型應該選擇興奮性還是抑制性等還沒有定論。有趣的是，對于不同的刺激半球和刺激類型，都能觀察到吞咽功能的好轉。普通模式rTMS目前已被廣泛用于吞咽障礙患者治療以及吞咽相關腦區神經生理活動的研究，而對于TBS這一特定模式研究仍然少見。在一項隨機對照實驗中，GIUSEPPE等[26]使用iTBS在右側吞咽運動皮質上治療5 d后，與對照組（間歇性電刺激組）相比，吞咽功能均有明顯改善，間歇性電刺激組在隨訪1個月時吞咽嚴重度評估表 （dysphagia outcome severity scale，DOSS）評分提高了 0.5分，而 iTBS組在隨訪 1個月和3個月時分別提高0.7分和0.6分。SATISH等[27]用iTBS作用于正常成人咽運動皮質，通過吞咽腔內導管發現，刺激引起對側半球的興奮反應增強，而同側半球的興奮性未見明顯變化。同時，ZHANG等[28]用cTBS刺激左舌骨上肌運動皮質模擬皮質功能損害，然后用iTBS進行治療，通過fMRI觀察發現，雙側感覺運動皮質和其他非感覺運動區的功能連接增加，逆轉了cTBS對對側舌骨上肌皮質的后效應，由此證明iTBS可作為單側皮質病變相關吞咽障礙的治療策略。

2.4 TBS治療腦卒中后偏側空間忽略偏側空間忽略是腦卒中后最常見的行為認知障礙，主要表現為受損大腦對側感知覺缺失，不能注意到從對側傳來的視覺、聽覺、觸覺刺激[29]。據估計，全世界每年有300萬～500萬空間忽略新發病例[30]。在右側腦梗死急性期，偏側空間忽略發生率更是高達43%[31]。偏側空間忽略多見于右半球或非優勢半球病變患者，這可能是與人類視空間注意力的分布以右側半球占優勢有關[32]。其發病機制目前存在眾多的理論，如覺醒-注意性缺陷理論，注意轉換障礙假說等，其中認可度最高的依然是兩側半球相互抑制的半球競爭假說[33]。TBS的治療，即為抑制或上調皮質的興奮性，從而使大腦間興奮性的不平衡正常化，以達到治療的目的[34]。THOMAS等[35]運用cTBS刺激患者左側頂葉，結果顯著增加了患者感知左側視覺目標的數量，持續效果最長可達32 h。DARIO等[36]采用隨機、雙盲、假對照設計，連續2 d對亞急性左側空間忽視患者左側后頂葉皮質進行8次cTBS治療。研究發現，重復應用持續的TBS刺激后，空間忽視患者自發日常行為改善了37%。值得注意的是，這種改善在刺激后至少持續了3周，日常生活活動中空間忽視癥狀的改善通常也伴隨著神經心理測試的顯著改善；而假刺激組和無刺激對照組癥狀改善不明顯。此外，SIMONE等[37]將cTBS與視覺追蹤訓練相結合對偏側空間忽略患者進行聯合治療，患者的癥狀也有明顯改善。有意思的是，CAO等[38]使用iTBS興奮患者左后外側前額葉皮質，同樣改善了患者偏側空間忽略癥狀。所以，TBS治療腦卒中后偏側空間忽略類型選擇還需要更多的研究加以證實。

3 總結與展望

近年來，TBS作為一項新興的治療手段，應用于腦卒中患者的康復治療已逐漸被證實是安全高效的，且早期應用能更好地促進神經功能恢復。傳統物理康復療法雖然有效，但存在療效上的局限性，對神經功能損害嚴重的患者，起效慢，且改善不如TBS明顯。TBS為腦卒中疾病的治療與康復指明了全新的方向，也為臨床醫學的發展拓寬了領域。不容忽視的是，雖然大多數研究顯示了其積極的治療作用，但現階段相關研究仍然較少，尤其是缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究來予以證明。并且，TBS用于腦卒中患者康復治療的確切作用機制目前尚不明了，需要相關基礎實驗的深入研究，從病理生理改變等角度對其進行分析。由于不同患者腦卒中后神經損害的情況不盡相同，個體化的精準治療是十分必要的。對于治療方案的具體設計，如刺激時程、刺激參數的設置、刺激部位、聯合藥物治療等，仍有待進一步研究，以提高TBS治療腦卒中后遺癥的療效，降低不良事件發生的風險。另外，TBS還有一定的安全隱患，需要結合功能性神經影像技術和電位監測對其進行研究與探討，補充治療依據[39]。

綜上所述，在腦卒中后遺癥的康復治療中，TBS扮演著不可或缺的角色，具有較大的應用潛力與應用空間。同時，其與傳統康復手段以及其他模式刺激的聯合治療也有望成為一大趨勢。