Emery-Dreifuss型肌營(yíng)養(yǎng)不良基因型與臨床表現(xiàn)☆

吳夢(mèng)麗 馮學(xué)麟 張為西

Emery-Dreifuss型肌營(yíng)養(yǎng)不良（Emery-Dreifuss muscular dystrophy,EDMD）通常表現(xiàn)為以進(jìn)行性肌無(wú)力、關(guān)節(jié)攣縮和心臟病變?yōu)橹鞯摹叭?lián)征”[1-2]，由于其遺傳異質(zhì)性，不同亞型和個(gè)體間臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度差異較大，與先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良等肌病臨床表型重疊，極難鑒別[3]。患者常有致死性心臟并發(fā)癥，猝死風(fēng)險(xiǎn)大，危及生命，必須定期進(jìn)行心臟評(píng)估，因此早期診斷及干預(yù)尤為重要[4]。傳統(tǒng)診斷方法主要依賴血清學(xué)、肌電圖、肌肉MRI和肌肉病理等，難以特異性診斷EDMD。基因檢測(cè)是EDMD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，不僅可以明確疾病類型，還可區(qū)分不同亞型及其遺傳方式[3]。特別是近年來(lái)基因檢測(cè)技術(shù)在臨床診斷工作中的廣泛應(yīng)用，提高了EDMD的診斷率，對(duì)EDMD的分型及相應(yīng)臨床表型有了更深入的研究。

1 EDMD的基因型

EDMD 相關(guān)基因包括 EMD、LMNA、SYNE 1、SYNE 2、FHL 1、TMEM 43、SUN 1、SUN 2 和 TTN， 分別編碼 emerin、lamin A/C、nesprin-1、nesprin-2、FHL 1、LUMA、SUN 1、SUN 2和 titin。EMD、LMNA、SYNE 1、SYNE 2、FHL 1 和 TMEM 43均已被歸類于特定的EDMD亞型 （分別為EDMD1、EDMD2、EDMD 3、EDMD 4、EDMD 5、EDMD 6 和 EDMD7）[1]。在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù) （online mendelian inheritance in man,OMIM）可識(shí)別以上7種亞型，捕獲大部分相關(guān)基因。與該病相關(guān)的其他基因包括SUN 1、SUN 2和TTN。超過(guò)60%的EDMD患者在兩個(gè)最常見(jiàn)的基因EMD或LMNA中沒(méi)有可檢測(cè)到的突變，更多的致病基因尚待發(fā)現(xiàn)[5]。

2 EDMD的臨床表現(xiàn)

2.1 EDMD 1EDMD 1主要表現(xiàn)為X連鎖隱性遺傳。1986年，THOMAS等[6]將EDMD 1的基因定位在 Xq 27-28，并命名為EMD。由EMD基因編碼的emerin是內(nèi)核膜的跨膜蛋白，在心肌和骨骼肌中高表達(dá)[7]。其基因突變會(huì)導(dǎo)致mRNA翻譯過(guò)早終止，影響蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致核功能異常[6]。

EDMD 1通常在兒童早期起病，30歲前進(jìn)展緩慢，此后病程加快。關(guān)節(jié)攣縮早期即可出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為頸部伸展，肘部屈曲和跟腱緊縮；緩慢進(jìn)行性肌無(wú)力和萎縮開(kāi)始于肢帶肌，后擴(kuò)展至肩胛帶肌及骨盆帶肌；心臟病變主要表現(xiàn)為室上性心律失常和心臟傳導(dǎo)缺陷，逐漸演變?yōu)橥耆苑渴覀鲗?dǎo)阻滯甚至猝死[8]。與多數(shù)X連鎖隱性遺傳相關(guān)疾病相似，EDMD 1僅在男性中可同時(shí)見(jiàn)到骨骼肌癥狀和心臟受累，女性攜帶者通常不會(huì)出現(xiàn)肌肉體征或癥狀，然而，也有報(bào)道女性攜帶者可有輕度肌肉及心臟表型，在50歲以上的攜帶者中，心臟病患病率約為50%，多表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯及房顫[9-11]。EDMD 1最常見(jiàn)的心臟并發(fā)癥是房室傳導(dǎo)阻滯，約20%可能出現(xiàn)心臟異常，嚴(yán)重時(shí)需植入起搏器[12]。

2.2 EDMD 21999年，BONNE等[13]將 EDMD 2的基因定位于1 q 11-q 23，發(fā)現(xiàn)LMNA是相關(guān)基因。EDMD 2表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，與其他核膜病相比，常出現(xiàn)新生突變及錯(cuò)義突變[14]。LMNA編碼A型核纖層蛋白，在體細(xì)胞中通過(guò)RNA剪接產(chǎn)生lamin A和lamin C，其缺失會(huì)引發(fā)組織微管中心從細(xì)胞膜的分離，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生微小改變[15]。LMNA中的常染色體隱性突變也與EDMD相關(guān)，但被歸類為EDMD 3亞型[1]。

心臟疾病通常是EDMD 2的最初表現(xiàn)，表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯，心律不齊，擴(kuò)張型心肌病等。研究表明，24%的家族性擴(kuò)張型心肌病患者中有LMNA突變，其中69%有心臟性猝死家族史，54%持續(xù)室性心動(dòng)過(guò)速，39%接受了心臟移植，即便在積極治療后，多數(shù)沒(méi)有出現(xiàn)心功能改善[16]。其突變表型與突變類型沒(méi)有直接關(guān)系，一個(gè)家族同一單核苷酸缺失也會(huì)導(dǎo)致多種臨床表型[17]。

LMNA突變不僅表現(xiàn)為EDMD，其臨床表型還包括家族性部分性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（familial partial lipodystrophy，F(xiàn)PLD），腓骨肌萎縮癥 2型 （Charcot-Marie-Tooth disease type 2,CMT 2），早老綜合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome,HGPS）等[18]。常染色體顯性肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良（limb girdle muscular dystrophy,LGMD）的亞型LGMD1B先前與LMNA突變有關(guān)，然而，最近分類將其歸為EDMD[19]。

EMD和LMNA突變是EDMD最常見(jiàn)的遺傳原因，約占病例的40%[20]。兩者基因突變導(dǎo)致的表型存在明顯重疊，表明它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之間存在功能關(guān)系[21]。然而，兩種亞型在臨床上也有明顯的區(qū)別。相較而言，EDMD 2的疾病嚴(yán)重程度比EDMD 1更甚，臨床表現(xiàn)更多樣化，更易被誤診[22]。EDMD 1的肌肉癥狀通常出現(xiàn)在心臟病變之前，而EDMD 2多初始表現(xiàn)為心臟癥狀。EDMD 2的心臟并發(fā)癥有30%的猝死風(fēng)險(xiǎn)，比EDMD 1更嚴(yán)重。其不同之處還在于，EDMD 2骨骼肌癥狀的嚴(yán)重程度比EDMD 1中更難預(yù)測(cè)。通常，大多數(shù)EDMD 2患者在30歲前進(jìn)展緩慢，此后進(jìn)展加快，多數(shù)患者出現(xiàn)行走困難，到40歲時(shí)偶爾會(huì)失去行走能力，但也有患者3歲前出現(xiàn)肌肉癥狀，且肌無(wú)力和關(guān)節(jié)攣縮發(fā)展更快[22]。

2.3 EDMD 3EDMD 3與LMNA突變相關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳，與EDMD 2的病理生理相似，較罕見(jiàn)。患者臨床表型差異較大，有報(bào)道患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌肉疾病，發(fā)病于14個(gè)月，特征是明顯的關(guān)節(jié)攣縮，進(jìn)行性肌無(wú)力和肌萎縮，行走不能，無(wú)心臟受累，父母未受累[23]。然而，也有報(bào)告某EDMD 3的家族成員出現(xiàn)了心臟病變，如室上性和室性心律失常[24]。

2.4 EDMD4和EDMD52007年，研究發(fā)現(xiàn)編碼nesprin-1和nesprin-2的核膜基因SYNE 1和SYNE 2與EDMD相關(guān)，分別被歸類為EDMD 4和EDMD 5亞型，較為罕見(jiàn)，屬于常染色染顯性遺傳[25]。Nesprins可以調(diào)節(jié)核遷移，有助于核被膜的定位和結(jié)構(gòu)的完整性[26]。Nesprin-1和nesprin-2可同時(shí)結(jié)合emerin和lamin A/C，形成將細(xì)胞核骨架連接到內(nèi)核膜、外核膜、膜細(xì)胞器、肌節(jié)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

SYNE 1或SYNE 2突變相關(guān)的臨床表型變化較大，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀的高CK血癥，也可表現(xiàn)為嚴(yán)重的擴(kuò)張性心肌病和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥[27]。大多數(shù)與SYNE 1突變相關(guān)的EDMD 4患者表現(xiàn)為緩慢進(jìn)行性的肌無(wú)力和萎縮，關(guān)節(jié)攣縮，且無(wú)明顯的心臟受累，但也有患者表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病[28-30]。EDMD 5多表現(xiàn)為肌無(wú)力和心臟病變，但無(wú)明顯關(guān)節(jié)攣縮，但近來(lái)也有文獻(xiàn)報(bào)告一對(duì)父子表現(xiàn)為進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良和關(guān)節(jié)攣縮而無(wú)明顯心臟受累[31-32]。

2.5 EDMD 62009年，有研究認(rèn)為位于Xq 26.3的FHL 1基因與EDMD的表型有關(guān)，即EDMD 6，但其編碼的蛋白FHL 1位于肌小節(jié)和肌膜，而非核膜，有助于肌節(jié)組裝[1]。

EDMD 6為X連鎖隱性遺傳，在EDMD的X連鎖遺傳方式中約占10%，4～48歲起病，骨骼肌及攣縮癥狀常先于心臟癥狀出現(xiàn)[8,25]。骨骼肌癥狀變化較大，肌無(wú)力及萎縮通常累及四肢肌、肩胛帶肌及骨盆帶肌，還可表現(xiàn)為肌肉肥大，累及面部、延髓及呼吸系統(tǒng)時(shí)可出現(xiàn)聲帶麻痹伴發(fā)聲困難，面部無(wú)力，上瞼下垂，吞咽困難和呼吸困難等；攣縮多表現(xiàn)為彌漫性脊柱僵硬或孤立性頸部僵硬，而四肢關(guān)節(jié)攣縮較少見(jiàn)；心臟癥狀相對(duì)較晚，多表現(xiàn)為傳導(dǎo)障礙、心律不齊及肥厚性心肌病，預(yù)后相對(duì)較差，若同時(shí)出現(xiàn)血小板減少癥及肌酸激酶升高時(shí)應(yīng)高度懷疑此病[1,8,33]。女性攜帶者多數(shù)無(wú)癥狀，少數(shù)患者表現(xiàn)為脊柱僵硬，輕度心臟病變可單獨(dú)或與骨骼肌病變同時(shí)出現(xiàn)[12,31]。FHL 1突變還與其他肌病相關(guān)，如還原體肌病、肥厚型心肌病等[34-35]。

2.6 EDMD 72011年，研究發(fā)現(xiàn)編碼LUMA的基因TMEM 43與EDMD有關(guān)，歸為ENDM 7[36-37]。LUMA屬于核膜蛋白，連接emerin和lamin，在emerin的正確定位中發(fā)揮作用，參與組成核膜，維持核形狀。

EDMD 7屬于常染色體顯性遺傳，多表現(xiàn)為成人發(fā)病，具有典型的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥狀，以近端肌肉無(wú)力和萎縮，尤其是股四頭肌為主；關(guān)節(jié)攣縮表現(xiàn)為站立時(shí)腳踝離地和手指伸展困難；心臟癥狀差異較大，可無(wú)癥狀，也可表現(xiàn)為心房顫動(dòng)、傳導(dǎo)阻滯等[36-37]。皮膚易形成瘢痕或許是本病的臨床體征之一，仍需要更多的佐證[37]。

2.7 其他

2.7.1 SUN 1和SUN 2突變 SUN 1和SUN 2存在于細(xì)胞內(nèi)核膜，組織中表達(dá)廣泛，可與nesprin蛋白一起形成LINK復(fù)合物的核心，連接核纖層和細(xì)胞骨架，參與核定位、衰老與應(yīng)激、細(xì)胞遷移和維持細(xì)胞形狀等[38]。

有研究者認(rèn)為單獨(dú)SUN突變可能并不能作為EDMD的致病基因，其可加劇EDMD的嚴(yán)重程度，但單獨(dú)突變?cè)诮】祷颊咧锌赡軣o(wú)明顯變化[39-40]。有病例報(bào)道患者在10歲時(shí)開(kāi)始發(fā)病，表現(xiàn)為輕度的肌無(wú)力，脊柱僵硬，血清CK輕度升高，早期無(wú)心臟受累[41]。

2.7.2 TTN突變 TTN基因突變與很多疾病表型相關(guān)，包括脛骨肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥2 J型等[42]。最近研究表明，TTN突變與EDMD表型也有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳，常表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的的肢帶肌無(wú)力和早期發(fā)作的關(guān)節(jié)攣縮，常在嬰兒期或兒童期發(fā)病，13～36歲左右喪失行走能力[43-44]。骨骼肌和心臟病變的嚴(yán)重程度取決于TTN突變的位置和類型。一些TTN突變還會(huì)引起孤立的心肌病，主要是擴(kuò)張型心肌病，還可表現(xiàn)為肥厚型心肌病和致心律失常性心肌病，而不累及骨骼肌[45]。

由于EDMD基因遺傳的異質(zhì)性，基因檢測(cè)和表型的分辨至關(guān)重要。很多EDMD患者肌無(wú)力癥狀較輕，但90%以上有心臟受累，常由于嚴(yán)重的擴(kuò)張性心肌病及心律失常等心臟病變，首診于心臟專科，導(dǎo)致疾病的誤診及病情的延誤，因此更需要神經(jīng)內(nèi)科及心內(nèi)科醫(yī)生提高對(duì)EDMD的警惕性，利用基因診斷技術(shù)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)，定期復(fù)查及監(jiān)測(cè)患者健康情況[46]。

對(duì)于EDMD，目前尚無(wú)特異性的治療方法，主要是對(duì)癥及支持治療。所有EDMD患者均有心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)行全面的心臟評(píng)估及持續(xù)監(jiān)測(cè)[47-48]。X隱性和常染色體顯性遺傳的EDMD患者，通常在20～30歲出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)功能障礙，心房顫動(dòng)和心臟停頓的發(fā)生率高，增加了血栓栓塞和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，需要植入起搏器或心臟復(fù)律除顫器，控制癥狀及預(yù)防心源性猝死，同時(shí)需每年行 ECG評(píng)估、ECG監(jiān)測(cè)及心臟超聲檢查[46,49]。目前正在研究靶向MAPK信號(hào)通路、誘導(dǎo)自噬和基因治療等治療策略，在未來(lái)，EDMD仍有很大的治療潛力[50]。