丙戊酸鎂緩釋片增效治療抑郁癥致白細胞減少1例☆

袁伊雯 鄧君鳳 歐穎 李喆

丙戊酸鎂是雙相障礙治療的情緒穩定劑及抑郁癥治療的增效劑[1]。其不良反應中血液系統常見貧血、血小板和白細胞減少[2]。目前國外針對雙相障礙單一或聯用丙戊酸鹽的血液系統不良反應有報道[2]，但國內對此報告較少。另外，丙戊酸鹽早期不良反應主要為厭食、惡心等主觀不適，而抑郁或焦慮患者更易關注主觀不適，可能使醫生早期忽略客觀不良反應，導致嚴重后果[2]。本文報道1例丙戊酸鎂緩釋片增效治療抑郁癥引起白細胞減少的病例，供臨床參考。

1 臨床資料

患者，女，13歲，因“情緒低落、眠差8個月，加重伴自殺想法、憑空聞聲3個月”于2021年1月入院。8個月前，患者感情緒低落，高興不起來，夜間入睡困難。3個月前，病情加重，覺得生活沒有意義，有跳樓、割腕等自殺想法，并于白天憑空聽到有聲音罵她。既往史無特殊。個人史：性格內向，父親很少關心，母親對學習要求嚴格，父母常爭吵，患者沒有安全感，長期覺壓抑。否認飲酒及精神活性物質使用。否認精神疾病家族史。

體格檢查及神經系統查體未見明顯異常。精神檢查：意識清楚，引出抑郁綜合征、焦慮癥狀及入睡困難，未引出躁狂綜合征。引出幻聽。自知力部分存在，社會功能受損明顯。

入院后三大常規、血生化、甲狀腺功能、性激素、泌乳素、毒物篩查及心臟、甲狀腺彩超均未見明顯異常。皮質醇（8:00—10:00 am）39.4 nmol/L（正常值 133～537 nmol/L）。頭顱MRI：右側額葉結節，缺血灶？脫髓鞘改變？其它？雙側腮腺多個異常信號結節，淋巴結？32項輕躁狂癥狀清單（hypomania checking list-32,HCL-32）9分，提示既往無輕躁狂發作。漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）為36分，提示重度抑郁。漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）為15分，提示有焦慮。應對方式問卷（coping style questionaire,CSQ）183分，提示應對方式欠成熟。根據DSM-5診斷為：重性抑郁障礙，單次發作，伴精神病性癥狀。

入院后給予舍曲林50 mg每早、喹硫平0.1 g每晚、坦度螺酮10 mg每天3次，并輔助心理治療及腦電治療。情緒改善不明顯，眠淺，逐漸調整至舍曲林125 mg每早、喹硫平0.2 g每晚、坦度螺酮15 mg每天3次。第13天仍感情緒低落，有用耳機線勒脖子的自傷行為，且易激惹，多次咬手自殘。次日加用丙戊酸鎂緩釋片0.25 g每天2次。第17天仍感情緒低落，但消極行為基本消失，舍曲林調整為150 mg每早。第20天復查血常規，白細胞計數3.15×109/L（正常值 3.5×109～9.5×109/L）、中性分葉核粒細胞百分率34.5%（正常值 40%～75%）、中性分葉核粒細胞絕對值1.09×109/L（正常值 1.8×109～6.3×109/L），提示白細胞降低。入院時白細胞計數正常，現白細胞降低考慮藥物引起可能性大，由于患者情緒基本平穩，故停用丙戊酸鎂，余同前。第 23天再次復查血常規，白細胞計數 3.95×109/L、中性分葉核粒細胞百分率50.6%，中性分葉核粒細胞絕對值2.00×109/L。基本恢復正常。第25天，患者情緒低落改善，睡眠好轉，未述焦慮及憑空聞聲，HAMD為18分，HAMA為6分，好轉出院。

2 討論

精神科臨床中，丙戊酸鹽常作為情緒穩定劑治療雙相障礙[3]，作為增效劑治療抑郁[4]。該例患者在舍曲林達到125 mg時，仍情緒低落，有明顯自殘行為，且易激惹，故加用丙戊酸鎂作為增效劑。加用后情緒改善，與丙戊酸鎂增效治療抑郁癥研究一致[1]。另外，由于在抑郁及焦慮發作時患者常關注軀體癥狀，多抱怨惡心、口干、頭暈等消化及神經系統副作用，因此，醫生可能更易關注患者主觀不適。而血液系統不良反應相對隱匿，需實驗室檢查才能確定[5]。該患者在治療中未出現上呼吸道感染等其他癥狀，故對血液系統的不良反應更易忽略。國內研究發現，丙戊酸鹽不良反應最常發生于用藥后2～10 d[6]。另有研究發現，用藥后6 h、數日甚至數年均有可能發生[7]。本例患者在用藥后第6天常規復查血常規發現白細胞減少，因此，定期檢查血液系統，早期發現不良反應，可避免嚴重后果。

本例患者在使用丙戊酸鎂前未行血常規檢查及存在多藥合用，雖不能直接證明是丙戊酸鎂導致白細胞減少，但停用后，余治療未調整，且停用后白細胞恢復正常，故考慮白細胞減少與丙戊酸鎂使用存在時間相關。既往針對兒童青少年的研究發現，單一使用喹硫平、丙戊酸鹽以及二者聯用后白細胞減少發生率分別為6%、26%、44%，單一丙戊酸鹽組和聯用組的發生率無統計學差異，但均顯著高于單一喹硫平組[8]。另外，喹硫平主要通過細胞色素P450中CYP3A4代謝，而丙戊酸鹽會部分抑制該酶活性，導致喹硫平血漿濃度提升大約77%[9]，引起不良反應可能性增加。該患者也合用喹硫平，提示在兒童青少年中使用丙戊酸鹽，尤其聯合喹硫平時更需關注白細胞減少的可能。

研究發現，丙戊酸鹽緩釋片較常釋劑型和注射劑更易出現不良反應[10]。因此，本例患者服用的緩釋劑型可能也是白細胞減少的危險因素。盡管緩釋劑型的依從性更高，血藥濃度更穩定，但提示更需關注其安全性。對于該不良反應的處理，絕大多數在減少劑量或停用后，血液系統指標會自行恢復[11]。

綜上所述，精神科醫師在應用丙戊酸鎂，尤其是緩釋劑型增效治療抑郁癥時，需定期監測血液系統指標，聯合喹硫平更需警惕白細胞減少等不良反應。另外，兒童青少年可能需要重點關注。而丙戊酸鎂減量或停用后，血液系統指標多自行恢復。