牛磺酸干預肝癌的作用機制及聯合化療藥物干預效果的研究進展▲

李洲強 陳曉宇 侯恩存 練祖平 魯世金 吳發勝

(1 廣西中醫藥大學研究生院，南寧市 530000，電子郵箱：463144942@qq.com；2 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院腫瘤科，南寧市 530011)

【提要】 肝癌是目前臨床上常見且治療效果較差、病死率較高的惡性腫瘤。牛磺酸主要分布在人肝臟中，其在肝癌中的研究被大量報道。本文通過對近年來牛磺酸及其聯合其他藥物干預肝癌的相關研究文獻進行分析總結，找出當前研究的熱點和方向，探析出牛磺酸在干預肝癌中的優勢與不足。

牛磺酸的化學名稱為2-氨基乙烷磺酸，是哺乳動物組織中最豐富的游離氨基酸，分布于人體各個組織和器官，其中在肝臟中含量最高。牛磺酸廣泛存在于膽及膽結石藥材、水產藥材、蟲類藥材、菌類藥材中，具有豐富的藥用價值[1]。現代研究表明，牛磺酸具有抗氧化應激、解毒抗炎、增強免疫功能等作用，在骨骼肌、免疫和中樞神經系統等方面發揮重要的調節作用[2-3]。肝癌是病死率較高的惡性腫瘤，治療效果欠佳、預后差、生存期短，努力尋求新的精準治療方法尤為重要。近些年，牛磺酸在降低腫瘤發生風險、抑制腫瘤生長、促進腫瘤細胞凋亡、化療減毒增效等方面均有的作用，均有研究報告[4-5]。為此，本文對牛磺酸在肝癌中的作用進行總結，綜述如下。

1 牛磺酸干預肝癌發生和發展的機制

1.1 牛磺酸通過抗凋亡蛋白家族抑制肝癌細胞增殖、促進細胞凋亡 細胞的命運很大程度上由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白決定。在肝癌[6-7]及其他一些惡性腫瘤中[8-9]，B細胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)家族蛋白涉及疾病的發病機制、惡性程度、治療預后及耐藥性的產生,具有分子標志物及治療信號靶點的價值。

目前，牛磺酸通過Bcl-2家族蛋白影響肝癌的研究主要集中在促進癌細胞凋亡與抑制增殖方面。Tu等[10]研究發現，牛磺酸對人肝細胞癌HepG2細胞有明顯的抑制增殖及誘導凋亡的作用，其潛在作用機制是通過p53上調凋亡調節因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA)基因實現的。而抑癌基因PUMA的轉錄促進了促凋亡蛋白Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated X protein ，Bax)的表達，并降低了Bcl-2的表達。雷巧麗等[11]研究發現，牛磺酸或核因子κB信號通路抑制劑可以明顯抑制Bcl-2的表達和HepG2細胞增殖，促進細胞凋亡；且核因子κB信號通路抑制劑可以增強牛磺酸的上述作用。

1.2 牛磺酸通過抗氧化發揮保護肝細胞的作用 多項研究表明，牛磺酸可抑制氧化應激反應，減少氧化基與自由基損傷以減輕炎癥反應，從而保護肝細胞，進而抑制肝癌的發生和發展。例如，劉宇等[12]在肝癌大鼠飲水中加入牛磺酸(濃度分別為0.5%、1%、1.5%)，結果顯示，大鼠血清ALT、AST含量隨牛磺酸濃度的升高呈逐漸下降趨勢；同時牛磺酸可促進肝臟中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)清除超氧陽離子自由基，增強谷胱甘肽過氧化物酶活性，使其發揮解毒、抗氧化功能，并顯著降低丙二醛水平，即降低脂質過氧化程度。李靜等[13]也在對肝纖維化大鼠的觀察中得到關于牛磺酸作用的相似結論。而肝癌與肝纖維化密切相關，80%以上的肝細胞癌發生于肝纖維化或肝硬化。

1.3 牛磺酸通過作用于肝星狀細胞抑制肝纖維化和肝癌的發生和發展 肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)是肝臟中儲存脂質的細胞，是肝臟腫瘤基質的主要組成部分[14]。當組織受到損傷時，HSC可轉分化為肌成纖維細胞，參與組織纖維化，并通過病理纖維化和炎癥反應促進腫瘤生長微環境的形成，由此可見，HSC是肝纖維化形成的主要原因[15]。有學者認為HSC可能是肝硬化和肝癌發生的共同因素之一，而非單純的前者引起后者[16]。HSC的活化可產生多種生長因子和細胞因子，促進正常肝細胞和腫瘤細胞的增殖，并誘導肝癌細胞的上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[17-18]；同時，HSC參與腫瘤微環境的免疫調節以建立免疫抑制環境，幫助腫瘤逃避免疫系統的識別[19-21]。

Miyazaki等[22]發現口服牛磺酸可抑制大鼠HSC的轉化，減輕氧化應激，防止四氯化碳誘導的肝損傷大鼠肝纖維化的進展，并且降低轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)β1 mRNA的水平。而TGF-β是由HSC分泌的促進肝纖維化及促進肝癌細胞增殖的主要物質之一[18]，同時也參與了HSC誘導EMT的主要過程[17]。Devi等[23]的研究也表明牛磺酸可抑制HSC產生以及降低TGF-β1 mRNA水平。細胞周期蛋白D1(cyclinD1)和P21是HSC的細胞周期調節基因，而牛磺酸能抑制HSC中cyclinD1的表達，刺激P21基因的表達，促使細胞周期阻滯于G0/G1期，抑制細胞增殖[24]。Chen等[25]研究同樣發現牛磺酸可明顯抑制HSC增殖，使得細胞周期阻滯于G0/G1期，其對HSC增殖的影響與增強環腺苷酸的合成、抑制c-Jun和c-Fos的基因表達有關。此外，Deng等[26]研究發現天然牛磺酸可通過促進HSC凋亡來抑制肝纖維化。Liang等[27]通過蛋白相互作用網絡分析發現，牛磺酸能通過上調TGF-β1以激活p38絲裂原活化蛋白激酶-C-Jun氨基末端激酶-含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9/8/3通路，從而促進HSC凋亡。由此可見，牛磺酸通過作用于HSC在抑制肝癌的發生中發揮重要作用，HSC可能是牛磺酸防治肝癌的新靶點。

2 牛磺酸聯合化療藥物治療肝癌的效果

腫瘤的標準化療往往因化療藥物的毒副作用和耐藥性而不能達到預期效果。牛磺酸與多種化療藥物聯用可以減輕毒副反應、減少化療藥物耐藥性的發生，優化現有標準療法的療效。

2.1 牛磺酸與索拉菲尼聯合 索拉菲尼是第一個用于治療晚期肝癌的多激酶抑制劑，是晚期肝癌的一線用藥，但毒副作用及耐藥性限制了其在肝癌患者長期治療中的應用[28-29]。心臟毒性是索拉菲尼的常見毒副作用之一，主要表現為改變心肌細胞鈣的穩態、嚴重影響心臟的收縮能力[30]。最近研究顯示，牛磺酸可以改善索拉菲尼對免疫細胞及心臟的毒性。Afifi等[31]研究發現牛磺酸和索拉菲尼聯合作用可使HepG2細胞FOXP3基因表達下調，TGF-β水平顯著降低，免疫相關細胞因子含量增加。證明了牛磺酸能降低索拉菲尼對單核細胞的細胞毒性。此外，該文獻還顯示牛磺酸和索拉菲尼聯合不僅可以減輕索拉菲尼對白細胞毒性作用，而且可以促進機體的免疫應答，起到了減毒增效的效果。牛磺酸可以調節細胞內鈣穩態、維持細胞膜穩定、抗氧化應激以保護心肌細胞[32]。Jensen等[33]發現經索拉菲尼治療的肝癌小鼠，其心肌和骨骼肌中牛磺酸的代謝會發生變化，牛磺酸含量顯著降低并且收縮期心臟功能下降，這提示，補充牛磺酸可能有助于減輕索拉非尼引起的心臟損傷。

2.2 牛磺酸與順鉑聯合 牛磺酸是有效的細胞保護劑，與順鉑聯合可以減少后者引起的心臟毒性、腎毒性、性腺毒性，并可預防心、腎及睪丸功能損傷。牛磺酸通過調節炎癥反應和雌激素受體應激，在避免順鉑所致心臟損傷方面發揮了有益的作用[34]。而且有研究證實，牛磺酸通過在腎臟中調節促炎癥介質表達及改善組織抗氧化能力，對注射順鉑的大鼠發揮保護作用[35]。順鉑誘導的生殖細胞凋亡可能導致精子產生減少，而牛磺酸可以有效地防止順鉑引起的睪丸功能異常的發生[36]。

2.3 牛磺酸與其他藥物聯合 Fukuno等[37]研究發現，5-氟尿嘧啶可以明顯升高小鼠ALT和AST水平，而分別單獨使用1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg牛磺酸對上述轉氨酶水平無影響，但當牛磺酸與5-氟尿嘧啶聯合使用時，可以以劑量依賴性的方式抑制轉氨酶水平的升高；牛磺酸可抑制5-氟尿嘧啶對肝臟SOD活性和還原型谷胱甘肽含量的影響，提示其可能通過抑制氧化應激，降低5-氟尿嘧啶所致的肝毒性，從而保護肝細胞。阿霉素是一種蒽環類抗腫瘤藥物，盡管它具有臨床應用價值，但器官毒性限制了它的臨床使用。研究表明B6D2F1小鼠肝臟的SOD活性和還原型谷胱甘肽含量隨阿霉素劑量的增加而降低，10 mg/kg牛磺酸與阿霉素合用可抑制SOD活性和還原型谷胱甘肽含量的變化[38]。提示牛磺酸對阿霉素所致急性肝損傷有改善作用，其機制可能與抑制氧化應激有關。

總之，在肝癌中牛磺酸與化療藥物聯合使用的獲益主要表現在減輕化療藥物毒副作用、提高癌癥患者對藥物的使用耐受度方面，從而輔助性地幫助完成化療的劑量與療程，達到抗腫瘤作用。牛磺酸的加入是否具有直接增效作用，還有待后續研究證明。

3 小結與展望

目前研究表明牛磺酸在通過抑制HSC降低肝癌發生風險方面有較好的效果，其通過多種信號通路抑制肝癌細胞增殖、促進凋亡，與其他藥物聯合使用可充分發揮抗腫瘤藥物的療效，同時可減輕藥物毒性、保護肝功能。然而目前的研究存在一些不足之處：牛磺酸對肝癌作用的研究大多局限于細胞和動物的基礎研究，臨床研究較少，這大大限制了牛磺酸用于治療肝癌的臨床推廣。此外，牛磺酸分布于人體各處，具有豐富的生理調節功能，如何在達到治療肝癌目的的同時不破壞機體正常的生理平衡，這可能是以后臨床要面對的問題。