妊娠期甲狀腺激素正常參考值范圍及甲狀腺功能異常情況分析

黃飛燚 譚 蕓 龍俊青 李東明 陳元芳 夏蘇樺

(廣西壯族自治區婦幼保健院產科，南寧市 530002,電子郵箱：huangfeiyi811@163.com)

胎兒的大腦和骨骼等重要器官的生長和成熟具有明顯的甲狀腺激素依賴性，因此母親妊娠期的甲狀腺功能變化可嚴重影響胎兒發育[1]。由于妊娠期特殊的生理變化，孕婦對碘的需求、腺體體積和甲狀腺激素水平的正常值范圍，均不宜參照普通人群進行評估[2]。因此，了解妊娠期婦女的甲狀腺激素變化情況有助于促進妊娠期母體和胎兒健康，且目前我國多地已開展妊娠期甲狀腺激素水平參考值范圍的研究[3-4]。目前尚缺乏大樣本研究分析廣西壯族自治區健康孕婦的甲狀腺激素水平和參考值范圍、甲狀腺功能異常情況。為此，本研究收集了在廣西壯族自治區婦幼保健院建檔孕婦的甲狀腺激素測定數據，建立正常孕婦甲狀腺激素水平的參考值范圍，并分析孕婦甲狀腺激素功能異常情況，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 通過廣西壯族自治區婦幼保健院醫院信息系統病歷系統檢索2010年1月至2018年1月的全部建檔孕婦，民族不限。若同一病歷ID多次妊娠或在同一次妊娠不同階段均有甲狀腺激素水平檢測結果，僅將首次因妊娠入院的檢測結果納入統計，3 d內重復測量值則錄入最后一次數值統計分析。總共收集到44 377例產科妊娠婦女的甲狀腺激素數據，重復檢測429例，最終納入43 948例。納入孕婦妊娠時的年齡為(30.02±4.72)歲，甲狀腺激素檢測時處于妊娠早期(孕周為1～12周)30 702例、妊娠中期(孕周為13～27周)11 961例、妊娠晚期(孕周為28～40周)1 285例。

1.2 數據收集 收集的數據包括患者ID、姓名、年齡、檢測甲狀腺激素水平時的妊娠周數、主要診斷、次要診斷，以及血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)的檢測結果；并根據HIS系統提供的診斷結果(由內分泌科醫生結合臨床癥狀和實驗室檢查結果綜合分析進行診斷)，統計甲狀腺功能亢進癥(甲亢)、亞臨床甲亢、甲狀腺功能減退癥(甲減)、亞臨床甲減的病例數。所有血清樣本均在采血后3 h內送至檢驗科，使用自動化學發光免疫分析儀(西門子，ADVIA Centaur XP型)和配套試劑檢測TSH、FT4和FT3，能檢測到的數值范圍分別為0.01～100 mIU/L、0～100 pmol/L和0～30 pmol/L；TSH、FT4和FT3實驗室試劑盒提供的參考范圍分別3.53～7.37 mIU/L、7.98～16.02 pmol/L、0.56～5.91 pmol/L。

1.3 研究方法 (1)正常孕婦甲狀腺激素參考值范圍的建立：根據甲狀腺激素實驗室試劑盒提供的參考范圍，納入妊娠期甲狀腺激素水平處于試劑盒參考范圍內的孕婦，建立正常孕婦甲狀腺激素參考值范圍。納入的對象均無以下情況，包括甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體陽性、有甲狀腺疾病個人史和家族史、可見或者可以觸及的甲狀腺腫、服用藥物者(雌激素類除外)[5]。(2)比較不同妊娠時期正常孕婦的甲狀腺激素水平。(3)統計HIS病歷系統中診斷為甲狀腺功能異常的孕婦。(4)參照本文建立的正常孕婦妊娠時期甲狀腺激素的參考值范圍，統計HIS病歷系統中可能誤診或者漏診為甲狀腺功能異常的病例數。 剔除141例誤診病例后，分析不同孕期孕婦的甲狀腺激素異常發生率。

1.4 統計學分析 采用EpiData 3.1 雙人錄入數據并進行數據校對，使用SPSS 19.0軟件進行統計分析，GraphPad Prism 7.0軟件制作統計圖。非正態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗或Kruskal-WallisH檢驗；TSH、FT4和FT3水平均呈非正態分布，因此采用百分位數法(P2.5～P97.5)建立參考值范圍；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 正常孕婦的甲狀腺激素參考值范圍 納入的43 948例孕婦中，妊娠期甲狀腺激素水平正常的孕婦42 193例，正常率96.01%。統計42 193例甲狀腺功能正常孕婦的FT3、FT4、TSH水平，分別為4.71(4.29,5.16)pmol/L、15.86(14.131,17.79) pmol/L、1.130(0.51,0.1.94)mIU/L，計算參考值范圍，具體結果見表1。

表1 正常孕婦在不同孕期時的甲狀腺激素參考值范圍(P2.5～P97.5)

2.2 不同妊娠時期正常孕婦的甲狀腺激素水平比較 42 193例甲狀腺功能正常孕婦中，不同妊娠時期FT3、FT4、TSH水平差異均有統計學意義(均P<0.05)，妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期正常孕婦的FT3、FT4水平依次降低，而TSH水平依次升高(均P<0.05)。見表2。

表2 正常孕婦不同孕期的甲狀腺激素水平比較[M(P25，P75)]

2.3 甲狀腺功能異常孕婦的甲狀腺激素水平及在不同孕期的分布比例 HIS病歷系統中，共1 755例孕婦診斷為甲狀腺功能異常，其FT3、FT4、TSH水平見表3。其中診斷為甲亢或者亞臨床甲亢孕婦共305例，患病率0.69%(305/43 948)，包括亞臨床甲亢27例(8.85%)、甲亢278例(91.15%)；診斷為甲減或亞臨床甲減孕婦共1 450例，患病率為3.30%(1 450/43 948)，包括甲減患者722例(49.79%)，亞臨床甲減728例(50.21%)。甲亢、亞臨床甲亢、甲減、亞臨床甲減均在妊娠中期的確診比例最高，約50.00%。見圖1。

表3 甲狀腺功能異常的孕婦FT3、FT4、TSH水平[M(P25，P75)]

圖1 不同孕期甲狀腺激素異常孕婦的分布情況

2.4 不同甲狀腺功能異常孕婦的誤診情況 按照2.1中建立的正常孕婦妊娠時期甲狀腺激素的參考值范圍，無漏診的患者中有141例(8.03%)甲狀腺功能異常患者可能誤診。其中誤診為甲亢48例，占診斷甲亢總例數的17.27%(48/278)；誤診為亞甲亢4例，占診斷亞甲亢總例數的14.81%(4/27)；誤診為甲減50例，占診斷甲減總例數的6.93%(50/722)；誤診為亞甲減39例，占診斷亞甲減總例數的5.36%(39/728)。

3 討 論

及時、準確監測孕婦的甲狀腺激素水平是促進胎兒健康發育的關鍵前提。既往研究[6]和臨床經驗均表明，由于胎兒發育，孕婦對甲狀腺激素的需求增加，這常導致孕婦發生甲減或亞臨床甲減，少部分孕婦可發生甲亢。及時識別和適當管理孕婦甲狀腺功能異常是降低母嬰并發癥的重要策略[7-8]。因此，掌握不同地域孕婦甲狀腺激素水平以及甲亢和甲減的患病情況非常必要。

Sheng等[9]通過對3 324例廣西壯族健康孕婦進行回顧性橫斷面研究，發現使用傳統的非妊娠期參考值評估孕婦的甲狀腺功能，錯誤診斷(漏診和誤診)率達6.10%～19.73%。陳玉敏等[10]認為，美國甲狀腺協會指南推薦的甲狀腺功能指標參考值范圍，以及國內采用的普通人群甲狀腺功能指標，均也不適用于妊娠期婦女，建立地域性孕婦甲狀腺功能指標是必要的。本研究中，在未區分民族的情況下，納入42 193例正常妊娠婦女建立了甲狀腺激素水平參考值范圍，不同妊娠期的FT3、FT4、TSH參考值范圍和Sheng等[9]針對廣西壯族健康孕婦所建立的參考值范圍有所差異。王曉超等[11]研究發現，呼和浩特地區漢族與蒙古族女性孕早、中、晚期血清甲狀腺激素水平均存在差異，這提示同一地區的不同民族人群，可能需要建立的參考值也不一樣。因此，今后仍需要進一步分析廣西不同地區和不同民族的孕婦甲狀腺激素的參考值范圍。此外，參照本研究建立的正常妊娠婦女FT3、FT4、TSH參考值范圍，發現病歷系統中甲狀腺功能異常患者的誤診率為8.03%，與Sheng等[9]的研究結果接近，這表明使用常規甲狀腺激素參考值對區內孕婦甲狀腺功能評估存在一定的誤診率，這進一步說明建立本地區正常孕婦甲狀腺激素水平參考值范圍的必要性。

既往研究表明，在妊娠早期出現的甲狀腺激素異常以甲減為主[12]。在本研究納入的孕婦中，甲狀腺激素異常亦以甲減或亞臨床甲減更為常見，但在妊娠中晚期的確診比例更高，而在妊娠早期的確診比例較低。近年來，醫療機構加強了科普宣傳和健康教育，尤其強調妊娠早期增加含碘膳食和進行尿碘監測，以保持孕婦體內甲狀腺激素維持在正常水平，促進早期妊娠的胎兒健康發育[13]。這可能是本研究中妊娠早期激素異常的孕婦比例較少的原因。此外，本研究結果提示，正常孕婦FT3和FT4水平隨著妊娠進展逐步降低，而TSH逐漸增加，這表明為滿足胎兒快速發育的生理需求，隨著妊娠進展孕婦體內的甲狀腺激素水平變化更為明顯，因此在妊娠中晚期出現甲狀腺功能異常比例更多，且以甲減和亞甲減為主。有研究顯示在妊娠中晚期盡管碘攝入量充足、抗甲狀腺抗體正常，但母體鐵攝入不足也致TSH波動，最終導致甲減[14]。因此，臨床確診甲減的孕婦在妊娠期的鐵攝入和碘攝入同樣關鍵。妊娠期間明顯的甲亢病例相對少見，本研究中甲亢或亞臨床甲亢的患病率也較低，僅為0.694%。臨床上對于有癥狀的甲亢患者首選抗甲狀腺藥物進行治療，而亞臨床甲亢往往無癥狀，通常不需要藥物治療，其中很大一部分甲亢和亞臨床甲亢病例是在妊娠期甲減后使用甲狀腺激素替代藥物后缺乏動態監測導致[15]。因此，在已合理補充碘的情況下，孕中晚期甲亢或亞臨床甲亢人數、患者比例仍較多，需要繼續探索其他致病因素，而這也是降低妊娠期甲亢或亞臨床甲亢患病率的關鍵途徑之一。

總之，根據常規的甲狀腺激素參考值范圍對孕婦的甲狀腺功能進行評估，可導致一定的誤診率，因此有必要建立本地區的正常孕婦甲狀腺激素參考值范圍。本研究建立了正常孕婦的甲狀腺激素參考值范圍，雖然樣本僅來源于同一家醫院，但樣本量較大，且我院病源多樣化，所建立的參考值范圍可為評估我區孕婦的甲狀腺功能提供的一定的參考。此外，妊娠期甲狀腺功能異常主要發生在妊娠中期，以甲減或亞臨床甲減更為常見。但本研究沒有分析廣西不同地區和不同民族的健康孕婦在不同孕期的甲狀腺激素參考值以及甲狀腺功能異常的原因，尚有待于繼續深入研究。