囊性嗜鉻細胞瘤的診斷和治療進展

楊庭楷，文 進，紀志剛，董德鑫，葉子興

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 泌尿外科， 北京 100730)

嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)是起源于腎上腺嗜鉻細胞的罕見的神經內分泌腫瘤，主要分泌兒茶酚胺類物質，其主要臨床表現為持續性或間歇性高血壓、低血壓、心悸、頭痛和其他癥狀(臉色蒼白、惡心、腹痛、胸痛、乏力、面色潮紅、發抖和心律失常等)，嚴重時可出現高血壓危象、心力衰竭、心肌梗死等危及生命的癥狀。囊性嗜鉻細胞瘤(cystic pheochromocytoma)則更為罕見，且其臨床表現常不典型，由于術前漏診嗜鉻細胞瘤的潛在風險和可能導致的嚴重后果，臨床醫生已經對腎上腺囊性占位進行更頻繁的診斷篩查，確診囊性嗜鉻細胞瘤的患者數量正在逐漸增加。本文結合國內外關于囊性嗜鉻細胞瘤的部分病例報道，對其診斷與治療進展做一綜述。

嗜鉻細胞瘤的囊性改變是腫瘤黏液樣變性或局部出血后壞死的結果，該過程始于病灶內出血， 然后出現局部壞死，其觸發機制可能是腫瘤體積過大，導致腫瘤血供不足。囊性嗜鉻細胞瘤患者大多無明顯臨床癥狀，主要原因是分泌兒茶酚胺的細胞數量隨著腫塊中心廣泛壞死的囊性區域的增加而顯著減少，導致腫瘤主要由不具有生物活性的間質細胞構成，其他儲存在囊腫中的兒茶酚胺及其代謝產物在腫瘤被分離出來之前沒有釋放到血液循環中[1]，這些因素也會導致大多數囊性嗜鉻細胞瘤患者實驗室檢查呈陰性。有研究[2]發現部分囊性嗜鉻細胞瘤患者主訴腹痛，這可能是導致囊性改變的因素導致的，在囊性化過程中的任何階段都可能會出現一定程度的疼痛，因此慢性腹部或腰部疼痛可能是囊性嗜鉻細胞瘤更為常見的癥狀。曾經也有過囊性嗜鉻細胞瘤表現為伴有復發的非心源性肺水腫、持續性低血壓休克和急性冠脈綜合征的病例報道[3]。臨床上，囊性嗜鉻細胞瘤容易被誤診為腎腫瘤[4]、肝膿腫、肝囊腫、胰腺遠端腫物[5]等。

1 診斷

1.1 定性診斷

對于嗜鉻細胞瘤最常用的實驗室檢查是24 h尿游離兒茶酚胺測定。目前推薦的篩查方法是血漿游離腎上腺素或尿腎上腺素的測定，最新的證據表明血漿檢測的敏感性與特異性優于尿液檢測，而且血漿中腎上腺素的測定結果比尿中腎上腺素的假陽性結果少，游離腎上腺素、去甲腎上腺素和3-甲氧基酪胺的測定是首選的血漿測試方法，兩種及以上兒茶酚胺代謝物的濃度增加高度提示嗜鉻細胞瘤的可能[6]。目前的文獻報道中，血漿腎上腺素的敏感性為89.5%至100%，特異性為79.4%至97.6%。尿中腎上腺素檢測的敏感性為85.7%至97.1%，特異性為68.6%至95.1%[7]。

目前報道的大多數囊性嗜鉻細胞瘤患者血清及尿實驗室檢查均為陰性，這是因為腫瘤分泌的兒茶酚胺大多在腫瘤內代謝，只有少量被釋放到血液循環中，其含量不足以產生異常的尿液及血液化驗指標，這增加了術前診斷囊性嗜鉻細胞瘤的困難，若術前過于重視尿液和血漿的看似正常的實驗室檢查，可能會導致誤診[8]，進一步出現術中及術后更嚴重的后果。純腎上腺素分泌型囊性嗜鉻細胞瘤[9]很罕見，只占嗜鉻細胞瘤總數的不到10%，但是其代謝活性比去甲腎上腺素分泌型高10倍，而去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)分泌型通常與持續性高血壓有關；分泌大量的腎上腺素(epinephrine,E)與NE和陣發性高血壓有關；純E分泌型則可能導致低血壓而不是高血壓。對于可疑嗜鉻細胞瘤或者無功能嗜鉻細胞瘤患者，可以選擇測定血漿嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)，血漿CgA水平也可以用于診斷和監測嗜鉻細胞瘤的治療效果。

1.2 定位診斷

CT(computed tomography)和MRI(magnetic resonance imaging)是臨床上診斷嗜鉻細胞瘤的常用影像學定位手段。在增強CT上，嗜鉻細胞瘤表現為明顯強化，腫瘤內可有壞死囊性變、鈣化及出血等。囊性嗜鉻細胞瘤在腹部CT上的主要特征是囊壁相對較厚，在給予造影劑后囊壁出現強化。磁共振成像顯示腫瘤在T1加權圖像上呈低強度信號，在T2加權圖像上壞死區域呈高強度信號，并且MRI對于由病變內出血引起的液-液水平的檢查比CT更敏感，而且避免了增強CT檢查時注射碘造影劑引起高血壓危象的潛在危險，因此，在評估腎上腺囊腫時，如果其他影像學檢查考慮腎上腺單純囊腫甚至實驗室檢查也正常，應行MRI檢查。但是對于體積較大的囊性嗜鉻細胞瘤，腹部CT及MRI均不能準確地檢查出腫瘤的起源器官，巨大的腎上腺腫瘤也會導致腺體的萎縮，使殘余腺體無法辨認。因此，許多巨大囊性嗜鉻細胞瘤通常直到手術切除時出現了血流動力學不穩定才能被診斷，甚至到術后病理檢查才能確診。若上述影像學檢查無陽性發現時，可以行131I-間碘芐胍(123I-metaiodobenzylguanidine,131I-MIBG)功能顯像[10]。131I-MIBG是胍乙啶的類似物，與去甲腎上腺素競爭突觸再攝取受體，兒茶酚胺分泌型腫瘤對該放射性藥物的吸收增加。MIBG顯像的優點是能夠檢查全身并定位腎上腺外病變，并且有助于確定在CT或MRI上不明顯的小的嗜鉻細胞瘤，還可以評估嗜鉻細胞瘤的功能狀態，以及篩查可能復發或轉移的嗜鉻細胞瘤[11]。有研究表明，氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發射磁共振成像系統(positron emission tomography-magnetic resonance,PET/MR)或者18F-FDG PET/CT在此類疾病中的作用主要在于能夠精確地顯示腫瘤的組織結構，進一步評估疾病的程度[12-13]。

1.3 病理診斷

目前很難根據臨床表現、實驗室檢查或者組織病理學的特征來區分良惡性嗜鉻細胞瘤，而是主要通過腫瘤有無局部侵襲或者遠處轉移來判斷的，囊性嗜鉻細胞瘤也是如此[14]。既往認為腫瘤體積大小可以預測其惡性潛能[15]，然而隨著大量巨大良性嗜鉻細胞瘤的病例報告，腫瘤體積大小不再被用作侵襲性疾病的明確指標[16]。在組織學上，PASS評分(the Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score)可以被用來區分腫瘤的良惡性[17]。該評分系統通過評估腫瘤是否有血管及周圍組織侵犯、腫瘤生長方式、腫瘤細胞結構等特點來評分并將評分相加，惡性腫瘤的PASS評分≥4，而良性腫瘤的PASS評分<4。既往也有過惡性囊性嗜鉻細胞瘤病例的報道，該病例侵犯了肝臟和右腎[18]。

2 治療

2.1 術前準備

手術切除是嗜鉻細胞瘤的根治手段，但是具有較高的手術和麻醉風險，任何接受腎上腺手術的患者均應進行術前24 h尿或血漿腎上腺素測定。鑒于囊性嗜鉻細胞瘤隱匿的臨床表現導致術前易漏診、誤診的特點，在手術治療前進行充分的術前準備是極為重要的。目前針對嗜鉻細胞瘤的術前藥物準備首選α受體阻滯劑[19]，主要藥物有非選擇性α受體阻滯劑酚芐明和選擇性α1受體阻滯劑如多沙唑嗪、哌唑嗪和特拉唑嗪。α受體阻滯劑可以防止術中兒茶酚胺分泌造成的并發癥；若α受體阻滯劑控制血壓不理想，或患者無法耐受α受體阻滯劑的不良反應，可以加用或單獨使用鈣離子拮抗劑，常用的藥物有硝苯地平、氨氯地平及尼卡地平等，鈣離子拮抗劑可以阻斷鈣離子進入嗜鉻細胞，從而抑制兒茶酚胺的釋放。當患者出現心動過速時，需加用β受體阻滯劑對抗由α受體阻滯劑引起的反射性心動過速，最常用的藥物為普萘洛爾；但在沒有應用α受體阻滯劑控制血壓之前，不能單獨使用β受體阻滯劑，否則會導致高血壓危象，甚至心臟停搏。

2.2 手術治療

由于囊性嗜鉻細胞瘤患者術前實驗室檢查經常為陰性，因此術前應警惕漏診的可能并做好充分的術前準備，減輕術中的壓力以及提高患者預后。手術成功的關鍵在于能否正確地暴露腫物以及防止腫瘤包膜破裂[20]。手術時嘗試抽吸囊液也不可取，因為囊液中含有大量的兒茶酚胺類物質，在被抽取后可能導致嚴重的急性低血壓[21]。在手術切除腫瘤的過程中，當發現意外的高血壓時，手術團隊必須立即考慮嗜鉻細胞瘤的診斷。結扎腎上腺中央靜脈會阻止大部分兒茶酚胺進入血液循環，降低術中出現高血壓危象的風險，所以應在可行的情況下盡早完成這一步驟[4]。

對于腫瘤最大直徑≤12 cm的腫瘤，腹腔鏡腎上腺切除術是安全有效的[22]。腹腔鏡手術的優點是術后疼痛較少，術后腸梗阻的發生率更低，美容效果更好以及恢復更快，但是更容易導致囊腫破裂[20]。目前有4例經腹腔鏡切除直徑>10 cm的嗜鉻細胞瘤的報道，其中2例采用了經腹膜入路[23-24]，1例采用了腹膜后入路[25]，1例未說明采用何種入路，但是進行了雙側腎上腺切除術[26]，這幾例患者術前均有尿或血漿中腎上腺素升高，明確診斷為嗜鉻細胞瘤，所有患者術前均接受了充分的α和/或β受體阻滯劑治療，手術過程順利，未發生嚴重的圍手術期并發癥，術后恢復良好。一項研究對接受腹腔鏡手術的嗜鉻細胞瘤患者根據腫瘤直徑進行分組研究[27]，結果表明腫瘤直徑較大的患者(≥6 cm)術前口服酚芐明的劑量更高，24 h尿去甲腎上腺素和腎上腺素的水平更高，并且腫瘤直徑≥8 cm的患者需術中輸血的更多，在重癥監護病房的監護時間更長。

如果術前懷疑是局部晚期惡性腫瘤，或者是能夠通過手術切除轉移灶的晚期惡性腫瘤，應選擇聯合臟器切除術[8]，這會降低兒茶酚胺對心血管系統的影響和降低病死率。當晚期惡性腫瘤有局部浸潤或遠處轉移不可手術切除時，應選擇姑息治療。

對于診斷為腎上腺囊性占位的患者，通常建議復雜囊性病變進行手術，例如病變有隔膜、厚壁、鈣化、囊壁強化或病變內部有實性腫塊；有明顯臨床癥狀的患者也應行手術治療，例如無其他明確原因的慢性腹痛或者腫瘤壓迫其他器官引起的癥狀等[28]。

2.3 術后處理

由于嗜鉻細胞瘤手術的高風險性，患者術后應于重癥監護病房至少監護24 h，以監控和處理血壓、心率和血糖波動[22]。術后長期細致的隨訪很重要，所有嗜鉻細胞瘤手術的患者術后隨訪應該至少達到10年，高風險患者(年輕患者、遺傳病患者、腫瘤體積較大患者等)應進行終生每年隨訪。

3 小結

嗜鉻細胞瘤是分泌兒茶酚胺的神經內分泌腫瘤，其發病率不高，而囊性嗜鉻細胞瘤更是罕見，患者通常無明顯臨床癥狀，術前實驗室檢查也經常無陽性發現，在手術治療前很難確診，CT、MRI等影像學檢查上發現腎上腺區域有囊性占位時均應警惕嗜鉻細胞瘤。手術是囊性嗜鉻細胞瘤的首選治療方法，充分的術前準備、術中細致的操作、術后嚴密監測對于囊性嗜鉻細胞瘤的成功治療極為重要。