脂肪組織炎性反應的研究進展

舒 鳳，王夢伊，張世武，李倩竹，張偉華

(哈爾濱醫科大學 病理生理學教研室， 黑龍江 哈爾濱 150080)

哺乳動物中存在兩種類型的脂肪組織：白色和棕色。白色脂肪組織是與人體生理和疾病相關的組織，其主要功能包括脂肪形式的能量存儲和熱絕緣中的機械作用。此外，白色脂肪組織還是主要的分泌器官，它通過分泌脂肪因子和具有生物活性的脂質介質來調節全身的穩態。

肥胖(obesity)是一種常見的代謝性疾病[1]，其特征是白色脂肪組織的過度積累。肥胖程度與肥胖相關的疾病之間存在很強的正相關關系。人類肥胖是心肌梗死、卒中、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和某些癌的獨立危險因素。

脂肪組織的炎性反應在許多肥胖相關并發癥的發病機制中起中心作用，如胰島素抵抗、2型糖尿病等。肥胖環境中的脂肪細胞以肥大和缺氧為特征，是炎性反應的重要來源。這種炎性反應是由大量細胞因子和趨化因子的產生所介導的，包括TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和RANTES。脂肪細胞組成性和調節性釋放免疫介質的能力表明，脂肪細胞的生物學與免疫細胞(如巨噬細胞)之間存在因果聯系。此外， 炎性脂肪細胞和脂肪組織免疫細胞的協同作用參與了肥胖誘導的胰島素抵抗的發生。

1 脂肪組織與急性炎性反應的促炎脂質介質

生物活性脂質介質，二十烷基類(20種脂質介質)參與病理生理過程，包括與宿主防御和炎性反應相關的過程。花生四烯酸是生物合成二十碳烯酸的常見內源前體，其被環氧合酶、脂氧合酶或表氧化酶以細胞特異性的方式迅速轉化為各種有效的脂質介質，分別產生前列腺素、白三烯和內過氧化物。

1.1 前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)[2-4]

PGE2是體內產生的含量豐富的前列腺素之一，具有多種生物活性。PGE2與不同的EP(E-prostanoid)受體(EP1-EP4)結合，可調節巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cell,DC)、T、B淋巴細胞等多種細胞的功能，具有促炎和抗感染作用。PGE2及其受體在調節炎性反應中的雙重作用已經在幾種疾病中觀察到。在動脈粥樣硬化的早期階段巨噬細胞EP4通過調節炎性細胞因子的產生發揮促炎作用，相反，骨髓來源細胞中EP4的缺失增強局部炎性反應，并改變病變成分，但不改變已建立的動脈粥樣硬化的斑塊大小或形態。在神經炎性反應過程中，脂多糖誘導的PGE2合成對神經元產生有害影響，導致損傷或增強疼痛傳遞，但PGE2也通過小膠質細胞EP2和EP4受體介導抗感染和神經保護作用。

1.2 前列環素(prostaglandin I2，PGI2)

PGI2是調節心血管內穩態的重要的前列腺素之一，血管細胞是PGI2的主要來源。PGI2是一種有效的血管擴張劑，也是血小板聚集、白細胞黏附和血管平滑肌細胞增殖的抑制劑。PGI2也具有抗分裂作用，并抑制血管平滑肌細胞中DNA的合成。PGI2通過特定的IP受體介導上述作用。

除了對心血管的影響外，PGI2也是急性炎性反應引起的水腫和疼痛的重要介質。PGI2在組織損傷或炎性反應后迅速產生，并在炎性反應環境中濃度較高。IP受體拮抗劑在幾種模型上被證明可以減少疼痛反應，包括醋酸誘導的腹部收縮，卡拉膠(carrageenan)引起的機械性痛敏，以及與骨關節炎和炎性關節炎模型相關的疼痛。與IP受體激活在非過敏性急性炎性反應中的促炎作用不同，有研究表明IP受體信號傳導抑制Th2介導的過敏性炎性反應。在卵蛋白誘導的哮喘中，IP受體缺失導致抗原誘導的白細胞在支氣管肺泡灌洗液中聚集增加，并導致細支氣管和血管周圍炎性浸潤，這表明IP受體在Th2介導的炎性反應中起免疫抑制作用。

1.3 前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)

PGD2主要是由活化的肥大細胞產生的前列腺素，啟動免疫球蛋白E介導的Ⅰ型急性變態反應。PGD2的促炎作用由DP1和DP2受體介導。DP1受體在支氣管上皮細胞上表達，介導趨化因子和細胞因子的產生，從而募集炎性淋巴細胞和嗜酸粒細胞，導致哮喘患者的氣道炎性反應和高反應性。DP2受體通過介導炎性反應細胞轉運和調節效應器功能，在致病反應中起重要作用。

與PGD2在過敏性炎性反應中的促炎作用不同，PGD2在其他情況下可能起到抑制炎性反應的作用。DP1受體的PGD2激活抑制卵蛋白攻擊后樹突細胞從肺到淋巴結的遷移，導致抗原特異性T細胞的增殖和細胞因子的產生減少。DP1受體活化還能減少小鼠過敏性炎性反應中的嗜酸粒細胞增多，并介導PGD2抑制抗原呈遞的朗格漢斯細胞的功能。

1.4 前列腺素F2α(prostaglandin F2α，PGF2α)

PGF2α主要源自女性生殖系統中的COX-1，其通過與Gq蛋白偶聯的FP受體作用于細胞內，提高細胞內游離鈣濃度，在排卵，黃體溶解，子宮平滑肌收縮和分娩開始中起重要作用。有研究表明，PGF2α在腎功能，動脈收縮，心肌功能障礙，腦損傷和疼痛中也起著重要作用。據報道，患有類風濕性關節炎，銀屑病關節炎，反應性關節炎和骨關節炎的患者PGF2α的生物合成水平升高。

1.5 血栓素(thromboxane)

血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)主要來自血小板COX-1，是一種半衰期不穩定的花生四烯酸代謝產物，并被非酶降解為生物學上無活性的TXB2。 TXA2活性主要是通過TP受體(TPα，TPβ)介導的，TP受體激活介導幾種生理和病理生理反應，包括血小板黏附和聚集，平滑肌收縮和增殖以及內皮炎性反應的激活。 在敗血性休克模型中，TP受體缺失或TP受體拮抗作用可抵抗各種脂多糖誘導的反應，如誘導型一氧化氮合酶表達的增加，急性腎衰竭和炎性心動過速，提示TXA2作為促炎性介質的潛在作用。

2 脂肪組織與炎性反應消退的脂質介質

炎性反應的消退是由介質(如前列腺素)中的活性類切換到免疫解除劑的產生而啟動的。在急性炎性反應的消退階段生物合成內源性脂質介質，包括消退素、保護素、脂氧素和 maresins，這些脂質介質通過組織水平上的多因素機制刺激和加速炎性反應消退。

2.1 脂氧素(lipoxins，LXs)[5-6]

脂氧素是從花生四烯酸生成的類花生酸，包括脂氧素A4和脂氧素B4，具有強大的抗感染和消退作用。脂氧素A4抑制中性粒細胞和嗜酸粒細胞的趨化，阻斷選擇素和整合素介導的中性粒細胞與內皮單層的黏附和遷移，阻止中性粒細胞在毛細血管后小靜脈的遷移和進入炎性反應組織。脂氧素A4通過刺激單核細胞黏附血管內皮細胞和趨化作用來促進單核細胞的活性，并促進巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬清除。

2.2 環戊烯酮前列腺素(cyclopentenone PGs，CyPGs)

CyPGs是前列腺素的非酶脫水產物，包括J2系列的前列腺素：PGJ2，12-PGJ2和15d-PGJ2。CyPGs具有廣泛的生物學效應，包括強大的免疫調節和抗感染特性。在粒細胞中，PGJ2和15d-PGJ2通過抑制IκBα降解誘導半胱天冬酶(caspase)依賴性凋亡，而在嗜堿白血病細胞和成肌纖維細胞中，PGJ2誘導的凋亡主要由caspase-3和-9的激活介導。在巨噬細胞中，15d-PGJ2也可能通過激活蛋白激酶Cδ誘導的MAPK和NF-κB不平衡的機制發揮其凋亡作用。

2.3 消退素(resolvins)[7-11]

消退素是炎性反應消退階段由內源性誘導的脂質介質，具有兩大系列：E系列，來源于二十碳五烯酸，包括消退素E1和E2；D系列，來源于二十二碳六烯酸。消退素和特定受體之間的相互作用調節先天免疫細胞的命運，并反向調節活躍的炎性反應。消退素的選擇性靶點是G蛋白偶聯受體，趨化素樣受體1(chemR23)是一種G蛋白偶聯受體，在單核細胞和樹突狀細胞上表達。BLT1是一種白三烯受體，是中性粒細胞上的消退素E1受體，當與受體選擇性結合時，消退素E1減弱NF-κB信號和促炎細胞因子的產生。D系列消退素靶向G蛋白偶聯受體32和脂氧素A4受體/甲酰肽受體2受體。消退素誘導炎性反應消退的標志性功能，包括防止中性粒細胞穿透，吞噬凋亡的中性粒細胞以清除病變，以及促進病變內的炎性反應清除以促進組織再生。

2.4 保護素(protectins)[12-16]

保護素是通過脂氧合酶介導的生物途徑合成的，包括保護素D1或神經保護素。保護素D1是由具有T-Helper 2表型的人外周血淋巴細胞產生的，具有廣泛的生物效應，包括減少腫瘤壞死因子α和干擾素γ的分泌，阻止T細胞的遷移，促進T細胞的凋亡；減少中性粒細胞通過內皮細胞的遷移，并增強了人類巨噬細胞對凋亡的中性粒細胞的清除。

2.5 Maresins[17-21]

Maresins是由巨噬細胞產生的抗炎介質，包括maresin-1， maresin-2，MCTR(maresin conjugates in tissue regeneration)。有研究表明，maresins通過限制中性粒細胞浸潤、增強巨噬細胞吞噬功能、減少促炎因子的產生、抑制NF-κB活化、刺激組織再生和控制疼痛來保護機體。

3 問題與展望

肥胖相關代謝紊亂的流行，如2型糖尿病、心血管疾病等，與脂肪組織出現慢性“低度”炎性反應狀態密切相關。許多研究表明，在體質量增加期間脂肪組織膨脹過程中脂肪細胞大小的變化與脂肪組織內分泌功能向炎性反應表型的轉換以及脂肪組織中炎性細胞(主要是巨噬細胞)的募集有關。因此，針對脂肪組織的炎性反應將是預防與肥胖相關的全身性并發癥的有效策略。

一是識別引發和持續炎性反應的因素，開發抗感染藥物來減輕由持續或調節失調的炎性反應驅動的疾病。已發現許多因素導致肥胖的脂肪組織中發生不受控制的炎性反應，比如源自環氧合酶途徑的促炎性類花生酸(即前列腺素)，因此這些脂質介質有可能成為治療肥胖性胰島素抵抗及其相關疾病的潛在靶點。

二是增強宿主的天然防御能力，促進抗炎和促消退介質的形成。這樣的治療方法可能是基于使用富含ω-3多不飽和脂肪酸的膳食補充劑，這些補充劑可以促進內源性抗炎信號的形成，如消退素和保護素，或者通過外源性給予這些生物活性脂質類化合物，并使用穩定的脂氧素類似物，可以加快肥胖脂肪組織中炎性反應的消退。