復發性多軟骨炎合并強直性脊柱炎一例

徐水明?曾國興?楊清媛?涂柳丹?古潔若

【摘要】復發性多軟骨炎是一種累及多系統、反復發作的自身免疫性疾病，臨床表現多種多樣，缺乏特異性診斷指標，易誤診或漏診。治療上以NSAID、糖皮質激素和免疫抑制劑為主，生物制劑也有一定的療效。該文報道1例復發性多軟骨炎合并強直性脊柱炎患者，使用生物制劑、糖皮質激素和免疫抑制劑聯合治療，隨訪2年病情穩定。該例提示，應提高對復發性多軟骨炎合并強直性脊柱炎的認識，提高診治能力，治療中應密切監測療效和不良反應。

【關鍵詞】復發性多軟骨炎;強直性脊柱炎;生物制劑;自身免疫性疾病;聯合治療

Relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis： one case report Xu Shuiming， Zeng Guoxing， Yang Qingyuan， Tu Liudan， Gu Jieruo. Department of Rheumatology and Immumology， Ganzhou Municipal Hospital， Ganzhou 341000， China

Corresponding author， Tu Liudan， E-mail： tld_717@ 163. com

【Abstract】Relapsing polychondritis is an autoimmune disease involving multiple systems and recurrent episodes. It is characterized with diverse clinical manifestations and lacks of specific diagnostic parameters， which is likely to be misdiagnosed or miss the diagnosis. NSAID， glucocorticoids and immunosuppressants are the main therapeutic options， and biological agents also exert certain efficacy. In this article， one case of relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis was reported. The patient was treated with biological agents， glucocorticoids combined with immunosuppressants and remained physically stable during 2-year follow-up. This case prompts that we should deepen the understanding of relapsing polychondritis complicated with ankylosing spondylitis， improve the diagnostic and treatment capabilities， and intimately monitor the efficacy and adverse events throughout the treatment.

【Key words】Relapsing polychondritis;Ankylosing spondylitis;Biological agent;

Autoimmune disease;Combination therapy

復發性多軟骨炎（RP）是一種罕見的自身免疫性疾病，主要累及軟骨組織，臨床表現多種多樣，其發病機制尚不完全明確。據英國的一項研究報道，該病患病率為9.0/1 000 000，發病率為每年0.71/1 000 000，國內發病率尚不明確[1]。好發年齡常在30 ～ 60歲，男性和女性發病率相似[2]。約1/3的RP患者可合并有其他的自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、血管炎、白塞病、類風濕關節炎、強直性脊柱炎（AS）、SLE、抗磷脂抗體綜合征和炎癥性腸病等[3]。AS是一種累及中軸關節為主的慢性炎癥性疾病，可伴有外周關節和系統受累。RP合并AS在臨床上罕見，易誤診或漏診。現報道江西贛州市立醫院在2018年收治的1例RP合并AS患者診療過程并分析相關文獻，旨在加深臨床醫師對該病診治思路的認識。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，39歲。因腰背痛15年，右耳腫痛10 d于2018年1月10日收入江西贛州市立醫院。2003年患者無明顯誘因出現腰骶部持續性疼痛及雙側臀部交替性疼痛，伴晨僵，未予特殊處理，2017年11月15日起出現腰骶部疼痛加重，夜間疼痛明顯，翻身困難，伴明顯晨僵及全身乏力，活動后好轉，無外周關節腫痛。2018年1月1日出現右耳廓紅腫熱痛，間歇性雙膝、雙踝關節腫痛，無眼炎、足跟痛。當地診所考慮“蚊蟲叮咬”，予林可霉素靜脈滴注后上述癥狀無緩解。2018年1月10日到江西贛州市立醫院耳鼻喉科門診就診，考慮右耳多軟骨膜炎收入院，予左氧氟沙星注射液治療，右耳廓癥狀無明顯好轉。2 d后出現左耳、鼻尖及鼻翼紅腫熱痛，會診后轉入風濕科進一步治療。患者訴無脊柱關節炎家族史，既往史無特殊。

入院體格檢查：雙側耳廓上方局部皮膚紅腫、隆起，局部皮溫輕度升高，質地硬，無波動感，觸痛陽性，無異常分泌物。鼻尖及雙側鼻翼皮膚發紅、腫脹，伴觸痛陽性（圖1）。脊柱外觀無畸形，腰椎前屈側彎受限，指地距正常，骶髂關節壓痛陽性，左右側4字試驗陰性，外周關節無壓痛、腫脹。

二、實驗室及輔助檢查

血常規示血紅蛋白135 g/L，紅細胞4.40×1012/L，白細胞5.99×109/L，淋巴細胞1.23×109/L，中性粒細胞4.20×109/L，血小板282×109/L。ESR 45 mm/h，CRP 32.1 mg/L，IgA 4.2 g/L，IgG 17.2 g/L，HLA-B27陽性，抗核抗體（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗體譜、抗心磷脂抗體及中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）均為（-），尿常規示尿蛋白（±），尿蛋白定量547 mg/d。氣管軟骨正位片示氣管通暢。骶髂關節CT示雙側骶髂關節間隙略變窄，關節面欠光整，髂骨面密度增高，并見“蟲蝕樣”改變（圖2）。心電圖及腹部彩色多普勒超聲檢查結果均未見明顯異常。

三、診斷及治療

診斷為RP合并AS，予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注5 d，后改口服潑尼松30 mg/d，并逐漸減量，另予口服塞來昔布 0.2 g/d、柳氮磺吡啶2 g/d、甲氨蝶呤10 mg/周，皮下注射重組人Ⅱ型TNF受體抗體融合蛋白50 mg/周，于2018年1月22日出院。1個月后患者雙側耳廓紅腫壓痛基本消失，腰背痛較前明顯好轉，ESR 5 mm/h，CRP 1.2 mg/L，尿蛋白（-）。后因白細胞減少（2019年7月17日血常規示白細胞3.83×109/L）停用甲氨蝶呤，2019年6月停用重組人Ⅱ型TNF受體抗體融合蛋白，后因腰骶部及雙踝關節疼痛加重再次使用重組人Ⅱ型TNF受體抗體融合蛋白25 mg? （每10 d 1次）治療。隨訪至撰稿日，患者病情穩定，未再出現軟骨組織受累情況，炎癥指標正常，ESR 9 mm/h，CRP 1.6 mg/L。

討論

RP除了可累及耳廓、鼻、氣管及關節等軟骨組織，還可累及眼睛、內耳、心臟、主動脈和皮膚等結締組織，反復炎癥會導致組織器官進行性破壞。常見的臨床表現包括：①耳/鼻軟骨炎，約90%的患者在病程中可出現耳廓軟骨炎，鼻軟骨炎較耳廓軟骨炎少見，主要表現為耳廓和（或）鼻軟骨紅腫、壓痛，耳廓塌陷畸形，鞍鼻畸形，嚴重者累及內耳和迷路，出現聽覺、前庭功能損害;②呼吸系統病變，可出現咳嗽、呼吸困難、聲音嘶啞、氣道塌陷等癥狀，累及氣道時往往預后不佳;③肌肉關節受累，其特點為不對稱性關節受累，表現為非侵蝕性，不遺留關節畸形;④眼部病變，約20% ～ 60%的患者有眼部受累，鞏膜炎是最常見的眼部表現，其他眼部病變包括角膜炎、結膜炎和視網膜病變等;⑤心血管病變，在老年男性患者中多見，最常見的心血管病變是主動脈瓣疾病，其次是胸主動脈瘤，心包炎、心律失常和血管炎等也可出現;⑥皮膚，約1/3的RP患者可出現皮膚病變，在伴發骨髓增生異常綜合征的患者中更為常見，可表現為皮膚潰瘍、結節性紅斑、紫癜、脂膜炎和網狀青斑等;⑦腎臟病變，可表現為鏡下血尿及蛋白尿，嚴重者可出現腎功能不全等;⑧血液系統損傷，表現為血小板減少及溶血性貧血等，部分患者可合并骨髓增生異常綜合征;⑨神經系統病變少見，發生率約3%，中樞神經系統包括腦炎和腦膜炎等，外周神經受累以第2、6、7、8顱神經受累最為常見;⑩伴發其他疾病，約1/3的RP患者可合并其他自身免疫性疾病。國內一項較大樣本量的研究顯示，成人RP患者以呼吸系統及耳廓受累最常見，兒童RP患者病情重于成人患者[4]。本例報道的RP患者以耳廓及鼻軟骨炎受累為主，從出現癥狀至確診時間較短，治療較及時，尚未發現其他系統受累的證據。

目前RP的診斷主要基于臨床表現，臨床上常用的診斷標準包括1976年Mcadam等、1979年Daminani和Levine等及1989年Michet等提出的診斷標準。由于缺乏特異的實驗室、組織學和影像學檢查，據報道，國內RP誤診率可高達47%，延誤診斷時間平均為14.4個月[4]。近年來，有學者提出18F-脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT可用于不典型RP患者的早期診斷和療效監測[5-7]。國內的研究顯示，RP患者的18F-FDG PET/CT表現有一定的特異性，且同時顯示多個病灶，其中肋軟骨、喉軟骨、氣管和主支氣管軟骨、雙側耳廓軟骨最大標準攝取值對RP的診斷價值較高[4]。對于使用目前診斷標準無法確診的疑診RP患者，可通過新興的影像學手段如18F-FDG PET/CT提供思路。

該例患者以炎性腰背痛為首發癥狀，依據1984年改良紐約標準，AS診斷明確，患者有外周關節受累、炎癥指標高，處于疾病活動期，NSAID及TNF受體拮抗劑（TNFi）是目前指南的推薦用藥。多項研究證實TNFi可以迅速控制AS患者的炎癥，改善癥狀和體征。目前RP的治療仍為經驗性的，癥狀輕微者可予NSAID或小劑量糖皮質激素（激素）治療。癥狀嚴重者如發生氣道受累，可予潑尼松1 mg/（kg·d）治療，必要時靜脈沖擊治療，激素劑量應逐漸減至防止復發的最低劑量[8]。免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素及嗎替麥考酚酯等，主要用于激素抵抗、不能耐受或停用激素后復發的患者。但仍存在部分患者對激素及免疫抑制劑反應欠佳的情況。

近年來，越來越多的研究發現生物制劑如TNFi和IL-6受體拮抗劑可用于難治性RP患者。法國的一項回顧性研究報道了41例傳統治療效果欠佳的RP患者，使用生物制劑治療（包括TNFi、妥珠單抗、阿那白滯素、利妥昔單抗及阿巴西普），其中以TNFi、妥珠單抗及利妥昔單抗臨床反應率較高，且受累器官不同療效不同，其中妥珠單抗及TNFi對于鼻、耳及關節炎癥療效最佳，而伴有骨髓增生異常綜合征的患者臨床反應率相對更低，如有鼻、耳、胸骨受累者聯用免疫抑制劑臨床反應率更高[9]。國內關于生物制劑治療RP的報道較少，姜楠等[10]納入11例接受TNFi治療的難治性RP患者，10例治療有效且安全性良好，僅1例效果欠佳。本例患者有明顯腰背痛及外周關節腫痛，ESR和CRP升高，處于疾病活動期，既往未使用生物制劑治療，后出現耳廓及鼻翼軟骨受累，不考慮藥物繼發的RP。為迅速控制病情及改善癥狀，本例患者使用生物制劑治療AS，同時加用激素和免疫抑制劑治療RP，也兼顧AS外周關節的治療，起效迅速且療效顯著。

值得注意的是，隨著生物制劑在風濕病領域應用越來越廣泛，國外有文獻報道AS、銀屑病關節炎患者使用生物制劑治療后出現RP的案例，包括依那西普、英夫利昔單抗和司庫尤奇單抗[11-13]。上述報道在出現RP癥狀后停用生物制劑并給予激素治療，RP癥狀緩解后予低劑量激素維持，并重新給予生物制劑治療，未見RP反復發作。研究顯示，RP與Ⅱ型膠原蛋白的免疫反應相關，推測其發病可能與細胞免疫和自身抗體反應有關，可通過炎性細胞因子如IL-17A和TNF-α介導軟骨細胞中基質降解蛋白酶的產生，從而引起軟骨組織的炎癥改變[3]。據報道，少數患者使用TNFi治療后可出現狼瘡樣改變、自身抗體產生等情況，但其發病機制尚不明確[14]。使用生物制劑后出現RP癥狀可能與干擾TNF-α和IL-17A的產生等因素有關，其潛在機制和相互作用關系仍不清楚。

綜上所述，RP的治療以對癥治療、減少復發和防止器官受累為主要目標，RP合并AS時需兼顧兩者的治療。生物制劑起效迅速，能快速緩解癥狀和體征，但需注意治療過程中可能出現的不良反應，評估療效的同時要監測不良反應。

參 考 文 獻

[1] Hazra N， Dregan A， Charlton J， Gulliford MC， DCruz DP. Incidence and mortality of relapsing polychondritis in the UK： a population-based cohort study. Rheumatology （Oxford）， 2015， 54（12）：2181-2187.

[2] Shimizu J， Oka H， Yamano Y， Yudoh K， Suzuki N. Cutaneous manifestations of patients with relapsing polychondritis： an association with extracutaneous complications. Clin Rheumatol， 2016， 35（3）：781-783.

[3] Mathian A， Miyara M， Cohen-Aubart F， Haroche J， Hie M， Pha M， Grenier P， Amoura Z. Relapsing polychondritis： a 2016 update on clinical features， diagnostic tools， treatment and biological drug use. Best Pract Res Clin Rheumatol， 2016， 30（2）：316-333.

[4] Lin DF， Yang WQ， Zhang PP， Lv Q， Jin O， Gu JR. Clinical and prognostic characteristics of 158 cases of relapsing polychondritis in China and review of the literature. Rheumatol Int， 2016， 36（7）：1003-1009.

[5] 陳燁穎， 潘小環， 關玉寶， 楊新官， 劉海平， 陳萍. 18F-FDG PET/CT診斷復發性多軟骨炎. 中國醫學影像技術，2019，35（1）：143-147.

[6] Wang J， Li S， Zeng Y， Chen P， Zhang N， Zhong N. 18F-FDG PET/CT is a valuable tool for relapsing polychondritis diagnose and therapeutic response monitoring. Ann Nucl Med， 2014， 28（3）：276-284.

[7] Lei W， Zeng H， Zeng DX， Zhang B， Zhu YH， Jiang JH， Huang JA. 18F-FDG PET-CT： a powerful tool for the diagnosis and treatment of relapsing polychondritis. Br J Radiol， 2016， 89（1057）：20150695.

[8] 段姣妞， 高晉芳， 張莉蕓. 復發性多軟骨炎的診治進展.中華風濕病學雜志，2019，23（5）：356-360.

[9] Moulis G， Pugnet G， Costedoat-Chalumeau N， Mathian A， Leroux G， Boutémy J， Espitia O， Bouillet L， Berthier S， Gaultier JB， Jeandel PY， Konaté A， Mékinian A， Solau-Gervais E， Terrier B， Wendling D， Andry F， Garnier C， Cathébras P， Arnaud L， Palmaro A， Cacoub P， Amoura Z， Piette JC， Arlet P， Lapeyre-Mestre M， Sailler L. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis： a French national multicentre study. Ann Rheum Dis， 2018， 77（8）：1172-1178.

[10] 姜楠， 袁娜， 王遷， 沈敏， 李夢濤， 曾小峰. 腫瘤壞死因子抑制劑治療難治性復發性多軟骨炎的療效并文獻復習. 中華臨床免疫和變態反應雜志，2017，11（2）： 131-135.

[11] Azevedo VF， Galli NB， Kleinfelder AD， D'Ippolito JF， Gulin Tolentino A， Paiva E. Relapsing polychondritis in a patient with ankylosing spondylitis using etanercept. Case Rep Rheumatol， 2014， 2014：353782.

[12] Hernández MV， Ruiz-Esquide V， Gómez-Caballero ME， Gómez-Puerta JA， Ca?ete JD， Sanmartí R. Relapsing polychondritis： a new adverse event secondary to the use of tumour necrosis factor antagonists？ Rheumatology （Oxford）， 2011， 50（8）：1523-1525.

[13] Zheutlin A， Schiopu E. Relapsing polychondritis following treatment with secukinumab for ankylosing spondylitis： case report and review of the literature. Case Rep Rheumatol， 2018， 2018：6760806.

[14] Matucci A， Cammelli D， Cantini F， Goletti D， Marino V， Milano GM， Scarpa R， Tocci G， Maggi E， Vultaggio A. Influence of anti-TNF immunogenicity on safety in rheumatic disease： a narrative review. Expert Opin Drug Saf， 2016， 15（sup1）：3-10.

（收稿日期：2020-11-19）

（本文編輯：林燕薇）