新生兒持續肺動脈高壓死亡危險因素分析

朱良梅?孔少云?李曉春

【摘要】目的 探討新生兒持續肺動脈高壓死亡的常見危險因素。方法 回顧性分析50例新生兒持續肺動脈高壓伴呼吸衰竭患兒的臨床資料，50例患兒均需機械通氣且均接受了一氧化氮吸入治療。根據預后將其分為治愈組（38例）和死亡組（12例），收集患兒母親、患兒的一般資料以及患兒肺動脈壓、肺表面活性物質使用情況、呼吸機模式、治療前后的動脈血氣分析及并發氣胸等資料，統計分析各因素與患兒死亡的關系。結果 死亡組高頻呼吸機使用比例低于治愈組（P < 0.05）。死亡組合并氣胸的比例高于治愈組（P < 0.05）;死亡組血pH值及PaO2在一氧化氮吸入治療后低于治愈組（P均< 0.05）。多因素Logistic回歸分析提示，機械通氣聯合一氧化氮吸入治療后動脈血PaO2值為影響新生兒持續肺動脈高壓預后的獨立危險因素（OR = 0.715，95%CI 0.525 ～ 0.973，P < 0.05）。結論 盡早使用高頻呼吸機并聯合一氧化氮吸入治療，及時糾正低氧血癥，維持正常動脈血PaO2可提高新生兒持續肺動脈高壓的救治成功率，改善患兒預后。

【關鍵詞】機械通氣;高頻振蕩通氣;一氧化氮吸入; 新生兒持續性肺動脈高壓;

低氧血癥;預后

Analysis of risk factors of death in neonates with persistent pulmonary hypertension Zhu Liangmei， Kong Shaoyun， Li Xiaochun. Department of Neonatology， Anqing Municipal Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Anqing 246003， China

Corresponding author， Li Xiaochun， E-mail： Vlxc2002@ aliyun. com

【Abstract】Objective To explore the risk factors of death in neonates diagnosed with persistent pulmonary hypertension. Methods Clinical data of 50 neonates with persistent pulmonary hypertension complicated with respiratory failure were retrospectively analyzed. All neonates received mechanical oscillatory ventilation combined with nitric oxide （NO） inhalation. According to clinical prognosis， they were divided into the healing group （n = 38） and death group （n = 12）. The general data of mothers and neonates， pulmonary artery pressure， pulmonary surfactant use， ventilator mode， arterial blood gas analysis before and after treatment and pneumothorax were collected. The relationship between various factors and neonatal death was statistically analyzed. Results The proportion of high-frequency oscillatory ventilator use in the death group was significantly lower than that in the healing group （P < 0.05）. The proportion of pneumothorax in the death group was remarkably higher than that in the healing group （P < 0.05）. After NO inhalation treatment， the pH value and PaO2 in the death group were significantly lower than those in the healing group （both P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that PaO2 value of the arterial blood was an independent risk factor for clinical prognosis after mechanical oscillatory ventilation combined with NO treatment （OR = 0.715， 95%CI 0.525 - 0.973， P < 0.05）. Conclusions Early use of high-frequency oscillatory ventilation combined with NO inhalation， timely management of hypoxemia and maintenance of normal arterial blood PaO2 can improve the success rate of treatment and improve the clinical prognosis of the affected neonates.

【Key words】Mechanical ventilation;High-frequency oscillatory ventilation;Inhalation of nitric oxide;

Persistent pulmonary hypertension of the newborn;Hypoxemia;Prognosis

新生兒持續肺動脈高壓（PPHN）是指各種因素導致新生兒出生后肺血管阻力不能有效下降，肺動脈壓力持續性增高，致心臟在動脈導管或心房水平出現右向左分流，臨床上出現紫紺，表現為嚴重的難以糾正的低氧血癥等[1]。PPHN是新生兒時期的一種嚴重疾病，據統計，在存活的新生兒中其發病率約2‰[2]。目前臨床上治療PPHN的措施有機械通氣、使用肺表面活性物質（PS）、吸入一氧化氮、使用血管活性藥物等，但PPHN仍對新生兒的生命造成嚴重威脅[3]。在本文中，筆者納入50例PPHN患兒作為研究對象，該組患兒均需機械通氣，且均接受了一氧化氮吸入治療，回顧性分析其臨床資料以探討影響其不同預后的可能因素，為進一步提高PPHN救治成功率提供參考。

對象與方法

一、研究對象

選取我院新生兒科2014年1月至2019年12月收治的50例接受機械通氣聯合一氧化氮吸入治療的PPHN患兒為研究對象，根據不同的預后將其分為死亡組及治愈組，死亡組12例、治愈組38例，病死率24.0%。早產兒共19例，小于32周早產兒4例、中期早產兒2例、晚期早產兒13例。其中死亡組12例中早產兒3例、足月兒9例;治愈組38例中早產兒16例、足月兒22例。2組患兒一般資料具可比性，見表1。

二、診斷標準

所有患兒均符合PPHN的診斷標準，PPHN的診斷標準依據第5版《實用新生兒學》及中華醫學會兒科學分會新生兒學組《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》的規定，即符合以下標準：有發生PPHN的高危因素，早期在輔助通氣的情況下存在低氧血癥，缺氧程度與肺部疾病嚴重程度不一致，動脈導管開口前（右上肢）的血氧分壓明顯高于動脈導管開口后（下肢）10 ～ 20 mm Hg（1 mm Hg?= 0.133 kPa）以上或兩者的經皮血氧飽和度差> 10%，心臟彩色多普勒超聲檢查（彩超）證實存在肺動脈高壓，同時有動脈導管或心房水平右向左分流的證據，并排除心臟先天性器質性病變[1， 4]。

三、治療方法

所有患兒入我院新生兒科時日齡均小于1 d，

入院后通過臨床表現及心臟彩超立即確診為PPHN。所有確診的患兒均在機械通氣的基礎上予以一氧化氮吸入治療，初始濃度均為20 ppm，根據血氣分析及經皮血氧飽和度、胸部X線片等逐漸調整呼吸機參數及一氧化氮濃度，同時積極給予抗感染、糾正酸中毒、維持體循環壓力的治療，部分患兒使用了PS，有并發氣胸的患兒予以胸腔閉式引流等綜合治療措施。

四、評價指標

記錄2組患兒入院時、一氧化氮吸入前、一氧化氮吸入后1 h的動脈血pH值、PaO2、PaCO2，比較2組患兒不同原發病百分比、窒息、合并氣胸例數、PS使用情況、呼吸機的使用模式等。

五、統計學處理

采用SPSS 15.0進行統計分析，符合正態分布的數據以表示，偏態分布數據用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，計數資料用例（%）表示。2組間正態分布資料的比較采用t檢驗，偏態分布資料的比較采用Mann-whitney U秩和檢驗;計數資料的比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。預后的影響因素分析采用Logistic逐步回歸分析。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、不同預后組PPHN患兒臨床資料比較

死亡組合并氣胸的比例高于治愈組（P < 0.05）;死亡組高頻呼吸機（高頻振蕩通氣）使用比例低于治愈組（P < 0.05）。在肺炎、新生兒胎糞吸入綜合征（MAS）、窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）等原發病及使用PS上2組比較差異均無統計學意義，P均> 0.05），見表2。

二、不同預后組PPHN患兒動脈血氣分析比較

2組患兒的動脈血pH值在入院時、一氧化氮吸入前比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），一氧化氮吸入后1 h死亡組動脈血pH值低于治愈組（P < 0.05）。2組患兒PaO2 在入院時、一氧化氮吸入前比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），一氧化氮吸入后1 h死亡組PaO2低于治愈組（P < 0.05）。2組患兒PaCO2在入院時、一氧化氮吸入前、一氧化氮吸入后1 h PaCO2比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表3。

三、影響PPHN患兒預后的多因素分析

以預后情況為因變量（賦值：死亡= 1，存活= 0），將使用高頻呼吸機、合并氣胸、一氧化氮吸入后1 h動脈血pH值、一氧化氮吸入后1 h PaO2值作為自變量納入Logistic逐步回歸分析，結果顯示，一氧化氮吸入后1 h PaO2 值為影響預后的相關因素，PaO2值越低，患兒預后越差（B = -0.336，Wald χ2 = 4.544，P = 0.033，OR = 0.715，95%CI為0.525 ～ 0.973）。

討論

PPHN是新生兒期危重癥之一，起病隱匿，病情兇險，是導致新生兒死亡的主要原因，國外研究報道PPHN病死率約10% ～ 20%[5]。亞洲患兒的病死率也高達20.1%[6]。本文50例PPHN患兒，死亡12例，病死率達24.0%，與國內外研究結果基本一致。

PPHN是多種因素引發的一種臨床綜合征，臨床上圍生期有窒息、MAS、RDS、肺部感染、新生兒敗血癥、肺血管發育異常等疾病的新生兒容易發生PPHN[4]。肺動脈高壓的病理改變主要為肺血管、組織間炎性改變和肺血管重構和血管增生[7]。本研究50例患兒中，以MAS占比最多，其次是肺炎、RDS和窒息。PPHN按發病機制有肺血管適應不良、肺血管發育不良以及肺血管發育不全3種形式，MAS、肺炎、RDS和窒息所致的PPHN均屬于肺血管適應不良，肺血管阻力為可逆性，治療效果相對較好，臨床上也較多見。而肺血管發育不全和肺血管發育不良導致的PPHN相對少見，治療效果差，搶救難度大。由于基層醫院的醫療條件及診斷水平有限，很少對該病患兒進行尸體解剖，在病因判斷上存在一定困難，也影響預后判斷。有研究顯示男性為PPHN發病的獨立危險因素，這可能與男嬰的肺成熟度比女嬰低有關[8]。本研究中男性患兒共35例（70%），死亡組與治愈組男性患兒所占百分率比較差異無統計學意義，本研究樣本量較小，存在一定局限性，需作大樣本多中心研究進一步探討。PPHN主要見于足月兒和過期產兒，早產兒亦可發病。發生PPHN的早產兒主要以中晚期早產兒為主。本研究中早產兒19例，小于32周早產兒4例，中期早產兒2例，晚期早產兒13例，與其他報道一致。早產兒較足月兒發病率低，但病死率高[9]。本研究中死亡組與治愈組的胎齡比較差異無統計學意義，但不排除樣本量較小造成的影響。

PPHN的主要治療目標是降低肺動脈壓力，維持體循環血壓，糾正右向左分流，改善氧合狀態，降低病死率。目前機械通氣和一氧化氮吸入是主要的治療措施。常頻通氣在新生兒PPHN的治療中發揮了重要作用。近年來高頻通氣被廣泛應用，其中較常用的是高頻振蕩通氣，其潮氣量小，且到達肺泡的壓力小，可減少肺損傷，治療效果優于常頻通氣。高頻通氣聯合一氧化氮吸入治療PPHN效果優于單獨使用高頻通氣或一氧化氮吸入[10]。但陳一歡等[11]的研究提示，高頻呼吸機的使用不能降低PPHN病死率。本研究中治愈組高頻呼吸機使用率高于死亡組，單因素分析具有統計學意義，但多因素Logistic回歸分析無顯示使用高頻呼吸機能改善預后，但使用高頻呼吸機能盡快糾正低氧血癥。本研究中50例PPHN患兒在確診的早期未見氣胸，但在治療過程中部分并發了氣胸，可能與以下因素有關：①使用呼吸機;②MAS患兒較多，MAS容易并發氣胸;③RDS患兒使用PS后肺順應性好轉，肺泡通氣不均勻。死亡組與治愈組患兒并發氣胸的發生率比較差異有統計學意義，提示并發氣胸的患兒病死率高、預后差。故在機械通氣過程中應實施肺保護策略，減少肺氣漏發生率，降低病死率。高頻通氣對肺損傷小，肺氣漏發生率低，是機械通氣治療PPHN的首選通氣模式。

一氧化氮是目前唯一的高度選擇性肺血管擴張劑，有研究顯示吸入一氧化氮能明顯改善低氧血癥[12]。Dani等（2017年）報道，在歐美國家吸入一氧化氮也是PPHN治療的重要措施，可以減低體外膜肺氧合技術的使用率。但目前無臨床研究提示應用一氧化氮能顯著降低PPHN患兒病死率，改善預后。本研究Logistic逐步回歸分析顯示，一氧化氮吸入后1 h PaO2 值為影響預后的相關因素，PaO2 值越低患兒預后越差，死亡組與治愈組患兒pH、PaO2、PaCO2 在一氧化氮吸入前無明顯差異，pH、PaO2在一氧化氮吸入后1 h有差異，提示機械通氣聯合一氧化氮吸入治療或可改善PPHN患兒PaO2和酸中毒狀態，從而提高生存率。

總而言之，PPHN病死率高。早期使用高頻通氣聯合一氧化氮吸入治療有助于盡快恢復正常的PaO2，另外高頻通氣可減少機械通氣過程中肺氣漏發生率，從而提高PPHN患兒生存率，改善預后。本研究的例數較少，可能存在統計學偏倚，后續我們將擴大樣本量做進一步的深入研究。

參 考 文 獻

[1] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組;《中華兒科雜志》編輯委員會.新生兒肺動脈高壓診治專家共識. 中華兒科雜志，2017，55（3）：163.

[2] 李寧， 陳紅武， 張俊亮， 黃為民.新生兒持續肺動脈高壓的危險因素分析.中國實用兒科臨床雜志，2017，32（9）：687-690.

[3] 連喜院， 李宏科， 萬改紅. 肺表面活性物質聯合持續性正壓通氣治療新生兒持續肺動脈高壓的療效觀察.中國婦幼保健，2016，31（17）：3522-3524.

[4] 邵肖梅， 葉鴻瑁， 丘小汕. 實用新生兒學. 5版.北京：人民衛生出版社，2019：604-609.

[5] Omar SA， Salama H， Hail MA， Rifai HA， Bunahia M ，Kasem WE， Siddiqui FJ， Dilawar M， Yassin H， Masud F， Mohamed A， Mansour A. Effect of early adjunctive use of oral sildenafil and inhaled nitric oxide on the outcome of pulmonary hypertension in newborn infants. A feasibility study. J Neonatal Perinatal Med，2016（9）：251-259.

[6] Nakwan N， Jain S， Kumar K， Hosono S， Hammoud M， Elsayed YY， Ariff S， Hasan B， Khowaja W， Poon WB. An Asian multicenter retrospective study on persistent pulmonary hypertension of the newborn： incidence， etiology， diagnosis， treatment and outcome. J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（12）：2032-2037.

[7] 宋釗， 龐婷婷， 范右飛， 王玉林. IL-8與肺動脈高壓大鼠血管重構和血管新生的關系.新醫學，2013，44（7）：508-512.

[8] 李曉艷， 申孟平， 宮紅梅， 張冰， 賈冬梅.新生兒持續肺動脈高壓的危險因素分析.臨床肺科雜志，2015，20（6）：1070-1073.

[9] 肖燕燕，韓玲. 新生兒持續肺動脈高壓診治. 中國實用兒科雜，2015，30（6）：421-424.

[10] Pedersen J， Hedegaard ER， Simonsen U， Krüger M， Infanger M， Grimm D. Current and future treatments for persistent pulmonary hypertension in the newborn. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2018，123（4）：392-406.

[11] 陳一歡，蔡成，龔小慧，裘剛，胡勇，顏崇兵，魏東.一氧化氮吸入聯合高頻振蕩通氣治療新生兒肺動脈高壓療效分析.中國新生兒科雜志，2015，30（2）：117-120.

[12] Barrington KJ， Finer N， Pennaforte T， Altit G. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane Database Syst Rev，2017，1（1）：CD000399.

（收稿日期：2020-11-10）

（本文編輯：洪悅民）