缺氧誘導因子在急性腎損傷中的作用

賈 嵐 魏 芳 王立華 綜述 姜埃利 審校

急性腎損傷(AKI)是重癥監護病房(ICU)內重要的臨床綜合征之一，在危重癥患者中的發生率超過50%，其特征是腎功能迅速喪失[1]。腎臟缺血再灌注、膿毒癥和腎毒素是導致AKI的最常見原因。AKI的病理特征是腎小管上皮細胞的亞致死性和致死性損傷[2]。除與高死亡率相關，AKI還可以促進慢性腎臟病(CKD)的發生和發展。對于AKI和CKD，缺氧都是重要的致病因素[3-4]。缺氧誘導因子(HIF)是細胞對缺氧的調節因子。在缺氧條件下，細胞會上調HIF[3]。本文以AKI的病因為切入點，對HIF在各種類型AKI發生發展及修復中的作用進行綜述。

HIF概述

HIF是細胞對缺氧反應的主要轉錄調節因子，是由β亞基(HIF-β)和兩個備選α亞基(HIF-1α或HIF-2α)之一組成的異二聚體。在有氧條件下，將氧氣和2-氧戊二酸鹽作為底物，HIF-α亞基通過泛素-蛋白酶體途徑，被脯胺酰羥化酶蛋白(PHD)羥化，羥化后的HIF-α被E3泛素連接酶(VHL)蛋白識別，最終被泛素化使HIF-α降解。在缺氧條件下，當缺乏氧氣作為底物或使用2-氧戊二酸類似物后，PHD的活性降低，其羥化作用被抑制，導致HIF-α累積。隨后，HIF-α與HIF-β形成二聚體，并與缺氧反應元件(HRE)上的特定DNA序列結合，從而激活靶基因[3](圖1)。迄今為止，已鑒定出100多種HIF靶基因，包括促紅細胞生成素(EPO)，血管內皮生長因子(VEGF)，葡萄糖轉運蛋白(GLUT)和血紅素加氧酶-1(HO-1)，它們通過刺激紅細胞生成、血管生成及厭氧糖酵解賦予適應性并降低細胞對缺氧的敏感性[5]。

圖1 在常氧和缺氧條件下HIF的表達調控機制HIF：缺氧誘導因子；PHD：脯胺酰羥化酶蛋白；VHL ：E3泛素連接酶；……