對(duì)醫(yī)用耗材進(jìn)行真實(shí)世界研究的思考

■ 王 巍 馬麗平 費(fèi)曉璐 陳 曄

1993年Kaplan等[1]首次以發(fā)表論文的形式明確提出了真實(shí)世界研究（real world study，RWS）的概念，此后10余年真實(shí)世界研究日益成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)之一。同時(shí)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）以及由此產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）也成為了醫(yī)療衛(wèi)生決策者、執(zhí)業(yè)者、研究者、醫(yī)藥企業(yè)共同關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容[2]。真實(shí)世界研究被認(rèn)為是“連接臨床研究和臨床實(shí)踐之間間隔的橋梁”，目前廣泛應(yīng)用于很多臨床領(lǐng)域。本研究針對(duì)耗材臨床使用評(píng)價(jià)這一迫切的醫(yī)療和管理需求，探索其應(yīng)用真實(shí)世界研究的難點(diǎn)與方法。

1 真實(shí)世界數(shù)據(jù)與真實(shí)世界研究

RWD是所有除傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的數(shù)據(jù)的總稱(chēng)，包括患者提供的數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生、醫(yī)院的數(shù)據(jù)，社會(huì)和環(huán)境數(shù)據(jù)等[3]。常見(jiàn)的RWD來(lái)源見(jiàn)表1。RWE是RWD運(yùn)用流行病學(xué)方法（包含實(shí)效性臨床試驗(yàn)、觀察性研究及證據(jù)合成方法技術(shù)等）開(kāi)展研究而形成的研究證據(jù)[4]。RWS是指在真實(shí)臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下獲取多種數(shù)據(jù)，從而評(píng)價(jià)某種治療措施對(duì)患者健康真實(shí)影響的研究[4]。三者的關(guān)系為，RWD作為RWS的數(shù)據(jù)來(lái)源，經(jīng)過(guò)適合的分析產(chǎn)生RWE。

表1 真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源

與隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）相比，RWS是在真實(shí)臨床環(huán)境下評(píng)估治療措施對(duì)患者健康的影響，對(duì)納入患者病情限定更少，覆蓋人群更廣，樣本量較大，研究結(jié)果的外推性較好，是RCT研究結(jié)果的有力補(bǔ)充。

2 真實(shí)世界研究的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 國(guó)外應(yīng)用現(xiàn)狀

美國(guó)國(guó)會(huì)于2007年提出將真實(shí)世界作為醫(yī)療改革的主導(dǎo)方向后，真實(shí)世界研究逐漸發(fā)展壯大[5]。2016年，美國(guó)FDA不僅將RWE應(yīng)用于藥物評(píng)價(jià)，并于2017年8月發(fā)布了《Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices》，正式將RWE引入到醫(yī)療設(shè)備的上市后評(píng)價(jià)中[6-7]。這是RWE應(yīng)用的最新重大進(jìn)展，也是美國(guó)建立國(guó)家衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估系統(tǒng)的重要戰(zhàn)略基石。目前，RWE已被FDA廣泛應(yīng)用在支持審批、核準(zhǔn)器械上市或上市后擴(kuò)大器械適應(yīng)證、請(qǐng)求醫(yī)療器械重新分級(jí)、更新上市前數(shù)據(jù)或開(kāi)展上市后研究，或生成醫(yī)療器械總結(jié)報(bào)告等多方面[8]。

歐洲使用RWE已經(jīng)成為常規(guī)。以英國(guó)為例，2015年，英國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院舉辦了“真實(shí)世界論壇”，對(duì)RWE在監(jiān)管決策和健康技術(shù)評(píng)估決策中的可行性、相關(guān)挑戰(zhàn)和對(duì)策等問(wèn)題進(jìn)行了深入探討，并于2016年發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)》報(bào)告。報(bào)告闡述了真實(shí)世界研究的一系列概念問(wèn)題[9]。目前，以英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）為代表的醫(yī)保決策部門(mén)主要將RWE用于醫(yī)保藥物的遴選和相關(guān)問(wèn)題的決策[10]。此外，基于包含英國(guó)600多家初級(jí)保健醫(yī)療機(jī)構(gòu)的英國(guó)初級(jí)保健數(shù)據(jù)庫(kù)（clinical practice research datalink，CPRD），以NICE為代表的英國(guó)臨床指南機(jī)構(gòu)也將RWE應(yīng)用于臨床指南的制作，頒布了涵蓋12個(gè)疾病領(lǐng)域的多項(xiàng)臨床指南[11]。

近年來(lái)，日本也有利用其醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行糖尿病、心血管病、健康檢查等方面的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的報(bào)道。為全面推進(jìn)真實(shí)世界研究，日本政府目前正著力完善其主要數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)，包括日本健康保險(xiǎn)結(jié)算和體檢的數(shù)據(jù)庫(kù)、醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)絡(luò)、日本健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)視覺(jué)界[12]。

2.2 國(guó)內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀

我國(guó)于2010年正式引入真實(shí)世界研究的概念[12]。2016年后，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會(huì)華西分會(huì)系統(tǒng)地開(kāi)展了真實(shí)世界證據(jù)框架的研究，并于2017年7月聯(lián)合全國(guó)32個(gè)科研院所成立了“中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟”，希望通過(guò)建立科學(xué)、審慎和可及的中國(guó) RWD 和RWS 系列技術(shù)規(guī)范，促進(jìn)我國(guó)高質(zhì)量RWE的生產(chǎn)與使用。該聯(lián)盟已陸續(xù)發(fā)表了一系列的指南和規(guī)范[10]。

現(xiàn)階段，真實(shí)世界研究被廣泛應(yīng)用于藥械監(jiān)管、醫(yī)保決策和醫(yī)療健康管理三大關(guān)鍵領(lǐng)域[13]。藥品監(jiān)管部門(mén)主要將真實(shí)世界研究應(yīng)用于藥械審批、上市后藥械的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)、藥械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等；醫(yī)保部門(mén)主要將其應(yīng)用于疾病負(fù)擔(dān)、成本效果分析、藥品預(yù)算影響分析方法于藥品的覆蓋方面；衛(wèi)生健康部門(mén)則主要將其應(yīng)用在衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估和衛(wèi)生保健質(zhì)量和安全監(jiān)測(cè)方面等。

目前，雖然我國(guó)真實(shí)世界研究應(yīng)用日趨廣泛，RWD來(lái)源也相對(duì)豐富，但中國(guó)真實(shí)世界的研究仍處于初級(jí)階段，協(xié)作和研究能力仍有待提升[12]。盡管如此，中國(guó)已經(jīng)開(kāi)始實(shí)施一些重要舉措。例如，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于2015年啟動(dòng)的中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)。該系統(tǒng)基于我國(guó)部分醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)主動(dòng)識(shí)別藥物安全信號(hào)，是當(dāng)前被動(dòng)藥品安全監(jiān)控系統(tǒng)的補(bǔ)充。系統(tǒng)通過(guò)使用已建立的藥物風(fēng)險(xiǎn)分析工具來(lái)生成現(xiàn)實(shí)世界中的藥物安全證據(jù)，幫助相關(guān)決策者能夠做出更明智的決策[13]。此外，2019年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)起的中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，把“將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究”列為首批研究項(xiàng)目，探索將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械監(jiān)管決策的可行性和方法學(xué)，為醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革、加速創(chuàng)新產(chǎn)品的盡早上市提供新的解決方案。項(xiàng)目研究成果《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》目前正在廣泛征求意見(jiàn)中。

伴隨我國(guó)真實(shí)世界研究推動(dòng)者和藥監(jiān)、醫(yī)療管理以及醫(yī)保等部門(mén)證據(jù)使用者對(duì)真實(shí)世界研究的廣泛探索和運(yùn)用，我國(guó)真實(shí)世界研究必將進(jìn)一步發(fā)展和延伸。

3 我國(guó)醫(yī)用耗材真實(shí)世界研究的思考

3.1 開(kāi)展醫(yī)用耗材使用評(píng)價(jià)的需求

伴隨醫(yī)用耗材在臨床應(yīng)用中地位和作用的快速增長(zhǎng)對(duì)人們健康的影響，國(guó)家重拳出擊加強(qiáng)我國(guó)醫(yī)用耗材管理，全面強(qiáng)化了醫(yī)用耗材使用評(píng)價(jià)的開(kāi)展。首先，從醫(yī)用耗材行業(yè)管理方面來(lái)看，國(guó)家九部委于2017年共同參與并專(zhuān)門(mén)制定、下發(fā)《醫(yī)用耗材專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)方案》，指出醫(yī)療機(jī)構(gòu)需對(duì)耗材使用量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，開(kāi)展耗材質(zhì)量評(píng)價(jià)，探索建立醫(yī)用耗材長(zhǎng)效監(jiān)管機(jī)制。2019年，《醫(yī)療器械臨床使用管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》發(fā)布，要求二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)成立醫(yī)院醫(yī)療器械管理委員會(huì)，組織本機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械的技術(shù)評(píng)估與論證；監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)本機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械使用情況等。對(duì)我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)耗材使用評(píng)價(jià)提出了行業(yè)管理上的需求。其次，從醫(yī)用耗材費(fèi)用管控方面來(lái)看，為進(jìn)一步降低高值醫(yī)用耗材價(jià)格虛高、過(guò)度使用等重點(diǎn)問(wèn)題，我國(guó)從2019年6月后開(kāi)始頻繁上線了一系列有關(guān)于高值醫(yī)用耗材的改革政策。《醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)用耗材管理辦法（試行）》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2019〕43號(hào)）、《治理高值醫(yī)用耗材改革方案》（國(guó)辦發(fā)〔2019〕37號(hào)）和《關(guān)于公示醫(yī)保醫(yī)用耗材分類(lèi)與代碼數(shù)據(jù)庫(kù)第一批醫(yī)用耗材信息的通知》等重要文件相繼發(fā)布，推動(dòng)了我國(guó)醫(yī)用耗材一致性評(píng)價(jià)和帶量采購(gòu)工作的開(kāi)展。在耗材一致性評(píng)價(jià)和帶量采購(gòu)的驅(qū)動(dòng)下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理者和臨床醫(yī)務(wù)人員需做出基于本院情況的醫(yī)用耗材準(zhǔn)入、招采產(chǎn)品遴選和使用決策等，合理為患者選擇質(zhì)優(yōu)、有效、安全且適用的醫(yī)用耗材[14]。從循證醫(yī)學(xué)角度對(duì)耗材使用評(píng)價(jià)提出了需求。最后，從付費(fèi)機(jī)制改革方面看，目前我國(guó)正在加快推動(dòng)疾病診斷相關(guān)分組付費(fèi)制度。國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步深化基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付方式改革的指導(dǎo)意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2017〕55）中指出，到2020年，醫(yī)保支付方式改革將覆蓋所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)療服務(wù)基本醫(yī)保將重點(diǎn)保障符合“臨床必需、安全有效、價(jià)格合理”原則的藥品、醫(yī)療服務(wù)和基本服務(wù)設(shè)施相關(guān)費(fèi)用。醫(yī)保支付趨向于更加合理和可支付。在我國(guó)全面取消耗材加成的大背景下，緊跟醫(yī)保支付方式改革步伐，醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須調(diào)整費(fèi)用管控機(jī)制，做好成本核算工作，嚴(yán)格加強(qiáng)耗材的采購(gòu)和使用管理，降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)運(yùn)營(yíng)成本。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對(duì)耗材使用評(píng)價(jià)提出了需求。

3.2 應(yīng)用RWS進(jìn)行醫(yī)用耗材使用評(píng)價(jià)的可行性分析

近年來(lái)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究方興未艾，但是如何利用RWD進(jìn)行醫(yī)用耗材或設(shè)備的研究，對(duì)于藥械監(jiān)管部門(mén)、醫(yī)療環(huán)境下的器械使用者、管理者以及數(shù)據(jù)分析人員來(lái)說(shuō)都還是比較模糊的界定。

首先，從對(duì)數(shù)據(jù)認(rèn)識(shí)來(lái)看。FDA對(duì)RWD的定義比較寬泛，但從其對(duì)RWE的定義中可以看出，F(xiàn)DA反復(fù)強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)來(lái)自研究設(shè)計(jì)或分析，即事先做好研究設(shè)計(jì)后，才去采集對(duì)應(yīng)的患者數(shù)據(jù)[6]。這與目前我國(guó)部分大數(shù)據(jù)分析專(zhuān)家所設(shè)想及倡導(dǎo)的對(duì)過(guò)去的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，通過(guò)大數(shù)據(jù)算法的應(yīng)用挖掘出使用評(píng)價(jià)的相關(guān)因素的思路有本質(zhì)區(qū)別。以四川大學(xué)華西醫(yī)院為首的中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟對(duì)RWS實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)出臺(tái)了一系列技術(shù)規(guī)范，但仍可以看出，這些技術(shù)規(guī)范還是以RCT為基礎(chǔ)，主要面向患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)[15]。

其次，從研究基礎(chǔ)來(lái)看。藥物評(píng)價(jià)由于有廠商的支持和RCT實(shí)驗(yàn)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捏w系作為基礎(chǔ)，因此進(jìn)入RWS的難度相對(duì)較低。但對(duì)于耗材來(lái)說(shuō)，前期進(jìn)行RCT實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)方案基礎(chǔ)本身就相對(duì)薄弱，相關(guān)公司后期開(kāi)展RWS進(jìn)行上市后效果再評(píng)價(jià)的驅(qū)動(dòng)力也有限，因此，業(yè)內(nèi)還是希望能夠基于現(xiàn)有的真實(shí)使用情況的數(shù)據(jù)完成相關(guān)耗材的真實(shí)世界研究。

最后，從現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫(kù)的情況來(lái)看。目前真實(shí)世界研究對(duì)既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)是有一定疑慮的，表2列出患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)和既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)的一些優(yōu)劣勢(shì)和適宜研究領(lǐng)域等[16]。研究者需注意在基于這些數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行耗材使用的真實(shí)世界研究時(shí)，應(yīng)該評(píng)估其目標(biāo)耗材的數(shù)據(jù)需求能否在現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中得到滿足。如果基本得到滿足，則可以認(rèn)為此類(lèi)耗材的使用研究是該數(shù)據(jù)庫(kù)的適宜研究領(lǐng)域。

表2 患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)與基于既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的研究型數(shù)據(jù)庫(kù)比較

3.3 應(yīng)用RWS進(jìn)行醫(yī)用耗材使用評(píng)價(jià)的技術(shù)條件

在解決了證據(jù)等級(jí)的可靠性，明確評(píng)價(jià)目標(biāo)耗材的相關(guān)因素，并且在數(shù)據(jù)源中驗(yàn)證，確定存在相對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)后，研究者可以根據(jù)這些相關(guān)因素的組成進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，并據(jù)此進(jìn)行使用評(píng)價(jià)。

然而，首先在研究者面前的具體問(wèn)題就是數(shù)據(jù)采集口徑的問(wèn)題[10]，即如何定義耗材屬性；如何定義耗材的領(lǐng)用與使用之間的關(guān)聯(lián)；如何定義耗材使用信息的來(lái)源；如何定義耗材在患者身上的駐留時(shí)間；如何定義研究耗材所匹配的其他耗材或者藥品等。這些問(wèn)題目前均沒(méi)有統(tǒng)一的界定，現(xiàn)存的指南無(wú)法給出明確的答案，護(hù)理、醫(yī)工的專(zhuān)家也很難準(zhǔn)確回答，需要臨床使用者、信息系統(tǒng)支持人員以及數(shù)據(jù)分析人員一起，從數(shù)據(jù)錄入的源頭逐一進(jìn)行追溯，分系統(tǒng)分流程去解決面對(duì)的問(wèn)題。

為了有效解決這些問(wèn)題，信息系統(tǒng)中要盡量采用通用的字典對(duì)耗材進(jìn)行分類(lèi)，同時(shí)，還要注意確保耗材供應(yīng)鏈中全流程信息的連貫性，不要人為割裂“購(gòu)”和“用”之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。此外，除從傳統(tǒng)的相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取數(shù)據(jù)外，研究人員也可以通過(guò)高新技術(shù)的應(yīng)用，拓寬耗材真實(shí)世界數(shù)據(jù)采集的渠道和途徑，如自然語(yǔ)言處理技術(shù)和知識(shí)圖譜通的應(yīng)用。自然語(yǔ)言處理技術(shù)是實(shí)現(xiàn)人與計(jì)算機(jī)之間用自然語(yǔ)言進(jìn)行有效通信的各種理論和方法，能幫助對(duì)現(xiàn)有的非結(jié)構(gòu)化文檔進(jìn)行目標(biāo)內(nèi)容提取知識(shí)，實(shí)現(xiàn)后結(jié)構(gòu)化[17]。知識(shí)圖譜可通過(guò)從非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)中人工或自動(dòng)地提取實(shí)體、關(guān)系和屬性，推進(jìn)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)自動(dòng)化和智能化處理，是提升自然語(yǔ)言處理泛化能力的一個(gè)重要工具[18]。