當(dāng)歸芍藥散在乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫的臨床應(yīng)用

鄭集美，吳飛鵬，蔡明媚，傅玉雙，劉文嘉，鄭子超，陳武進(jìn)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350004)

乳腺癌是女性最常見的癌癥之一，與遺傳、激素、生殖、飲食等發(fā)病因素相關(guān)。乳腺癌歸屬中醫(yī)“乳巖”“乳石癰”“石奶”等范疇。最早在《諸病源候論》提及乳中積聚乃邪氣客于氣血，形容其腫結(jié)“堅(jiān)如石，至牢有根”，后在《婦人大全良方》中則明確指出本病：“若初起，內(nèi)結(jié)小核……積之歲月漸大，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，曰乳巖。”《萬病回春》亦載：“婦人乳巖，始有核腫，如棋子大，不痛不癢，五七年方成巖”。“乳巖”患者多為肝脾不調(diào)，初起內(nèi)結(jié)小核，邪積日久阻塞經(jīng)絡(luò)，氣不得通，逆結(jié)成形而有塊，痰瘀互結(jié)于乳而發(fā)癌毒，氣血漸虧漸損。古時患者發(fā)現(xiàn)“乳巖”多較晚且多證見橘皮樣、巉巖崩破如熟石榴，或內(nèi)潰深洞，乳頭溢液，乳頭改變。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代乳腺癌患者有發(fā)現(xiàn)早，治療早的特點(diǎn)，臨床癥狀更加多樣。目前，乳腺癌的治療方案主要包括新輔助化療、手術(shù)切除術(shù)、內(nèi)分泌治療和靶向治療等，旨在清除潛在的轉(zhuǎn)移灶，提高患者的生存質(zhì)量。目前，臨床數(shù)據(jù)表明接受過手術(shù)或放射治療的乳腺癌患者，容易引起局部淋巴管的破壞和周圍組織的纖維化，從而導(dǎo)致淋巴管阻塞，乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫(Breast cancer related lymphoedema，BCRL)是乳腺惡性腫瘤手術(shù)或放療后常見的后遺癥。淋巴水腫發(fā)生時間與患者體質(zhì)有一定相關(guān)性，早期診治療效明顯優(yōu)于延治患者。

究其原因，一方面是腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)阻斷了淋巴液的回流通路；另一方面則是接受放療的乳腺癌患者放射野內(nèi)的靜脈閉塞，淋巴管破壞，可引起該側(cè)上肢淋巴水腫。盡管神經(jīng)節(jié)封閉術(shù)或局部按摩、彈力繃帶、空氣泵、體外反搏治療等雖有一定效果，但水腫仍會反復(fù)發(fā)作，陳武進(jìn)主任醫(yī)師從醫(yī)30余年，擅長運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌、肝癌、胃癌、大腸癌等，主張?jiān)趪中g(shù)期聯(lián)合中藥扶助正氣以配合術(shù)后調(diào)理，可有效減輕術(shù)后不良反應(yīng)如淋巴水腫、術(shù)后切口痛、術(shù)后疲乏綜合征等，為后續(xù)抗腫瘤治療爭取寶貴的時間窗。陳武進(jìn)主任醫(yī)師基于津血同源理論，以活血利水為治則，運(yùn)用當(dāng)歸芍藥散，治療乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫療效顯著，現(xiàn)將其診治乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫的辨治經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下，以供同道探討。

1 理論探討

乳腺癌患者早期多情志不舒，氣機(jī)失調(diào)，水瘀互結(jié)經(jīng)絡(luò)，日久累積化生癌毒，發(fā)而為“巖”，乳癌術(shù)后，局部氣滯不通，水液代謝不暢，郁久而成血瘀、水瘀互結(jié)。乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫屬于中醫(yī)的水腫范疇，對于水腫的治法，《素問·湯液醪醴論》提出：“去菀陳莝”“潔凈府”[1]，揭示水腫的治療過程須注意平復(fù)水氣，驅(qū)除體內(nèi)的瘀血，令陽氣漸行，助其肌表之陽，使陰凝自散。針對水腫水血互結(jié)者，《素問·陰陽應(yīng)象大論》提出：“血實(shí)者宜決之”，其中的“血實(shí)”指的是瘀血阻滯之證，瘀血既是病理產(chǎn)物，也是致病因素。“決”指的是通、疏、利之意。

婦人素來多濕，濕邪易化伏飲，水氣在體內(nèi)，手術(shù)后或放療后使得血停而水氣盛。對于乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫，陳老師有獨(dú)到的見解，提出水腫的基本病變因素歸于氣與血。《素問·經(jīng)脈別論》將氣血生化過程描述為：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。”唐容川[2]結(jié)合陽化氣、陰成形的中醫(yī)理念對水腫做出了進(jìn)一步解釋即飲無形之水可化氣，食有形之陰質(zhì)可化血，血與氣、水與火互相倚伏，人身本源只有血和氣兩者，氣與水本屬一家，氣行水行，治氣即是治水，治水即是治氣。而乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫的病機(jī)屬血與水膠結(jié)，瘀血不去，新血不生。血郁化為病水則見形腫，故須活血利水，散結(jié)破瘀。但又恐散后，血又復(fù)聚，宜治以調(diào)血和氣，因而用當(dāng)歸芍藥散先調(diào)血，使氣自達(dá)，水則化，筋脈通。乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫的病機(jī)屬肝脾失調(diào)，氣郁血滯濕阻水停。當(dāng)歸芍藥散具有疏肝養(yǎng)血、健脾祛濕、活血利水、緩急止痛的功效，可運(yùn)用于兩方面：一是肝血虛少或肝郁，癥見腹中拘急，或綿綿作痛，面唇少華，頭昏，目眩，爪甲不榮，肢體麻木等；二是脾虛濕阻，癥見納少體倦，面浮或下肢微腫，小便不利，或泄瀉，手足冷。從方藥組成看，當(dāng)歸芍藥散是在四物湯、四苓散的基礎(chǔ)上調(diào)整而得。在四物湯方中去熟地黃，雖補(bǔ)血效果會稍弱，但卻適合乳腺癌手術(shù)或術(shù)后放化療后不耐受熟地黃等滋膩類藥物的脾胃虛弱患者，這并非單純補(bǔ)益，而是和血去積，四物湯方本就為治療營血虛滯的方子，其意在祛瘀生新，方中的當(dāng)歸有活血和血的效果，但不似桂枝茯苓湯、鱉甲煎丸等方專于活血破瘀。中醫(yī)理論認(rèn)為，只有在祛瘀的前提下機(jī)體才能生新，才能利水消腫，養(yǎng)血柔肝，散結(jié)消瘤，當(dāng)歸芍藥散方中川芎暢血?dú)猓炙幧貉⑷ニ畾猓瑵蔀a、茯苓、豬苓瀉病水，白術(shù)培土抑木，順肝氣，使氣血調(diào)和，水腫自散。

2 當(dāng)歸芍藥散藥味現(xiàn)代研究

2.1 當(dāng)歸

當(dāng)歸味甘、辛、苦，其性微溫，質(zhì)多油。其味辛溫，火也，其汁油潤，水也，歸肝、膽、心包經(jīng)，一物而具二者，為水交于火所化之物也，恰與血之生化相同，故主補(bǔ)血兼有活血行氣、祛風(fēng)止痛之作用。Qi等[3]研究發(fā)現(xiàn)，對他莫昔芬耐藥的MCF-7乳腺癌細(xì)胞可被當(dāng)歸內(nèi)酯誘導(dǎo)，通過Bcl-2從Beclin1上解離并通過增強(qiáng)ATG14-Beclin1-PI3KC3復(fù)合物之間的相互作用誘導(dǎo)耐他莫昔芬的MCF-7乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬。此外，Zhuang等[4]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸內(nèi)酯也可敏化MCF-7細(xì)胞的caspase非依賴性死亡，既可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，又在一定程度上克服他莫昔芬耐藥性。Chang等[5]在探究當(dāng)歸提取物的阿魏酸對曲妥珠單抗耐藥的MCF-7細(xì)胞HER2表達(dá)的調(diào)控機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，具有復(fù)雜腫瘤異質(zhì)性的乳腺癌，其預(yù)后與其HER2的過度表達(dá)有關(guān)，而阿魏酸可上調(diào)HER2基因的表達(dá)，使原本對曲妥珠單抗耐藥的患者，再次對曲妥珠單抗出現(xiàn)機(jī)體應(yīng)答，進(jìn)一步為突破曲妥珠單抗的繼發(fā)耐藥機(jī)制提供了新的可能，也給基因篩選提出了新挑戰(zhàn)，但當(dāng)歸延長乳腺癌曲妥珠單抗耐藥時間的長短尚須深入研究。

2.2 芍藥

《神農(nóng)本草經(jīng)》載：“芍藥主邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積……止痛，利小便，益氣。”腫瘤微環(huán)境與局部異常的血供關(guān)系密切，機(jī)體在缺氧的狀態(tài)下，會反射性促進(jìn)兩種局部供血供氧功能的蛋白質(zhì)生成：促紅細(xì)胞生長素(EPO)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。而Zhou等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以通過直接抑制HIF-1α的表達(dá)，一方面改善局部腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)，阻止缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；另一方面抑制HIF-1α的激活，從而在一定程度上抑制腫瘤局部微血管的生成。芍藥味苦微酸，偏涼，入肝生血，可散惡血、逐賊血、去水氣，味酸可收斂上焦浮越之熱下行自小便瀉出。

2.3 川芎

川芎味辛，性溫。辛溫香燥，走而不守，性專走竄，既入血分，又可調(diào)氣。歸肝、膽、心包經(jīng)。商江峰[8]研究發(fā)現(xiàn)，低濃度川芎嗪(≥0.50 mg/mL)一方面能將癌細(xì)胞生長阻滯在細(xì)胞周期G0/G1期并誘導(dǎo)其凋亡；另一方面能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metallo proteinase，MMPs)減弱細(xì)胞間黏附力，從而抑制腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤生長。現(xiàn)代研究表明，川芎具有抗凝促纖溶和改善微循環(huán)的作用，不僅抑瘤作用佳，而且對腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用具有一定的增敏效果。

2.4 澤瀉

《主治秘訣》中記載澤瀉可去舊水、養(yǎng)新水、利小便、消腫脹。陳曉霞等[9]在觀察加味澤瀉湯聯(lián)合伽馬刀治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究中發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，運(yùn)用加味澤瀉湯聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熑橄侔┠X轉(zhuǎn)移瘤1月后，治療組瘤體顯著縮小。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤屬寒水夾雜癌瘤阻塞腦竅，澤瀉可引水氣下行，將清氣上達(dá)腦竅，并能改善伽馬刀治療后引起的不良反應(yīng)，如頭暈、頭痛、骨髓抑制等，在一定程度上提高患者的生存質(zhì)量。

2.5 茯苓

茯苓味甘淡，性平。《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為茯苓“主胸脅逆氣，憂恚驚邪恐悸……利小便。”茯苓得木之氣，又能疏土，故能化氣行水。茯苓能行氣而和緩，利水而不傷正。現(xiàn)代研究[10-12]表明，茯苓多糖通過影響SATB-1基因，進(jìn)一步抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的遷移能力，通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的異常代謝起到抑瘤作用。

2.6 白術(shù)

白術(shù)性溫而燥，味苦、微甘辛，善健脾胃，消痰水。近年來，有關(guān)研究表明[13-14]白術(shù)提取物白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ發(fā)揮抗腫瘤作用與其顯著抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲有關(guān)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ對MDA-MB-231細(xì)胞的微環(huán)境浸潤以及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均有明顯的抑制作用，從而影響乳腺癌細(xì)胞上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和遷移，并下調(diào)細(xì)胞-細(xì)胞黏附結(jié)構(gòu)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ不是抑瘤生長，而是抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，這與其減少基質(zhì)金屬蛋白酶-9和基質(zhì)金屬蛋白酶-13的活性和表達(dá)水平有關(guān)。腫瘤微環(huán)境的不穩(wěn)定性是引發(fā)腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移的主要原因。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ有成為減弱乳腺癌腫瘤細(xì)胞微環(huán)境不穩(wěn)定性的潛在可能，但其與微環(huán)境高度不穩(wěn)定(MSI-H)和錯配修復(fù)功能缺陷(dMMR)之間的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

3 典型病案

方某，女，69歲。2020年7月13日初診：患者因確診左乳腺癌，于福州某三甲醫(yī)院行“左乳腺+左腋窩前哨淋巴結(jié)切除術(shù)”。術(shù)后病理示：①左乳腫物浸潤性小葉癌，腫塊大小2.4 cm×2 cm×1.5 cm，未見明顯神經(jīng)及脈管侵犯；②左乳殘腔周圍見小葉原位癌，乳頭、皮膚及基底未見腫瘤細(xì)胞；③左腋窩前哨淋巴結(jié)未見腫瘤轉(zhuǎn)移(0/3)。免疫組化：C-erB-2(2+，F(xiàn)ISH檢測：HER-2基因陰性，Ki-67(約10%+)，ER(-)，PR(-)。術(shù)后出現(xiàn)左上肢腫痛，按之凹陷，左肩活動明顯受限，疼痛可放射至左肩背部。于2020年4月24日-2020年5月16日行“CTX0.9d1+表柔比星70 mgd1+表柔比星70 mgd2”方案進(jìn)行化療6周期，化療后出現(xiàn)骨髓抑制，全身疲乏，腿腳無力。患者曾于福州某三甲醫(yī)院住院治療，經(jīng)各項(xiàng)檢查，并經(jīng)相關(guān)科室及全院大會診，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。刻下：神情憂慮，左上肢腫痛，按之凹陷，抬高患肢水腫可部分消退，皮膚有纖維化改變，左肩活動明顯受限，疼痛可放射至左肩背部，胸悶煩雜，全身疲乏，腿腳無力，左手欠溫，天氣變涼后明顯，納呆，舌質(zhì)暗，舌中少苔兩邊厚，舌邊有齒痕，舌下絡(luò)脈曲張有如紫色珠子狀大小不一的結(jié)節(jié)等改變，左關(guān)脈滑，左右尺沉弱。西醫(yī)診斷：乳腺惡性腫瘤術(shù)后；化療后骨髓抑制；乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫。中醫(yī)診斷：水腫，肝脾失調(diào)，氣郁血滯濕阻證，治以活血利水、緩急止痛。處方：當(dāng)歸15 g，赤芍20 g，川芎15 g，澤瀉12 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，枸杞子15 g，制何首烏15 g，淫羊藿15 g，酒黃精15 g。7劑，濃煎200 mL，餐后內(nèi)服，每日早晚兩次。

二診：患者用藥后自述左上肢腫脹較前明顯消退，左上肢可稍上舉但后擺仍受限，患者自述左上肢沉重感較前減輕，在做家務(wù)及擰毛巾后左上肢水腫會復(fù)現(xiàn)，胸部無明顯煩雜感，舌質(zhì)暗，舌苔薄白，舌邊有齒痕，舌下絡(luò)脈色淡紫，左關(guān)脈滑，左右尺沉弱。在一診原方基礎(chǔ)上加乳香15 g、葛根30 g，活血利水，舒筋解痙。14劑，水煎400 mL，餐后內(nèi)服，每日早晚兩次。

按：本案屬典型因?qū)嵵绿摰睦印?yīng)用經(jīng)方須會反推，以方測證是融會貫通經(jīng)方的步驟之一。《金匱要略》中記載當(dāng)歸芍藥散的原文較簡潔，按以方測證的方法及臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散可用于治療血水同病的輕癥。本案患者與其丈夫不和，終日暗自惆悵，憂郁愁遏，時日積累，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核。經(jīng)左乳腺癌根治術(shù)后，患者體質(zhì)偏虛，正氣不足，使陰邪復(fù)乘陽氣，而水氣勝土，脾虛不運(yùn)，氣滯血瘀，瘀血流注，發(fā)為腫脹[2]，則見左上肢水腫。患者舌底靜脈曲張明顯，瘀也。舌邊有齒痕，苔白滑，左關(guān)脈滑，左右尺沉弱，為肝郁脾虛，氣郁血滯化濕阻塞局部，故予當(dāng)歸芍藥散加減治之。陳老師提出術(shù)后癌毒易蘊(yùn)結(jié)，易阻塞局部氣機(jī)，但并非癌癥皆虛，只有深諳各臟腑的“喜好”才可“補(bǔ)”。固護(hù)癌癥患者機(jī)體的正氣并非只靠補(bǔ)益劑，辛甘發(fā)散為陽，甘淡滲利亦是陽。血脈以通為用，對于乳腺癌患肢水腫的患者，肝氣郁滯以暢達(dá)為佳，脾虛濕阻則以甘淡滲利為佳。患者癥候表現(xiàn)出以左上肢水腫為主證，故治以活血利水，祛瘀生新，以通為補(bǔ)。方予當(dāng)歸芍藥散加減。陳老師認(rèn)為乳腺癌多血瘀，血與毒結(jié)而不散，凝結(jié)氣阻，陽氣蒸陰，陰血從陽化而為水，水血交結(jié)，如余毒未清則易旁竄，故形成術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。癌毒猖獗，搏擊經(jīng)絡(luò)，氣血阻滯化而生水，而“活血利水”是術(shù)后抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療的重要治則。患者二診時重用葛根，如葛根用量少，則無法引至肩臂部，重用葛根才能使藥物直達(dá)病所，葛根根莖深，能升提地中水氣，達(dá)陽氣于經(jīng)脈，以衛(wèi)周身。機(jī)體正常的水液即為津液，而乳腺癌術(shù)后局部易氣滯血郁濕聚化生水氣，異常水氣結(jié)聚在術(shù)后切口部位，形成水停成濕的微環(huán)境，如《內(nèi)經(jīng)》所言：“濕邪，感則害人皮肉筋脈”，此時就要究其本源，治水從血與氣的關(guān)系入手，以當(dāng)歸芍藥散為底方活血利水，患者肩臂部脹痛仍有，再加一味乳香取其活血伸筋的作用，以活血帶新水來改善局部氣血不通的癥狀。

4 結(jié)語

乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫的原因主要是腋靜脈部分分支被切斷以及術(shù)后感染、皮瓣壞死、腋窩積液所致。淋巴水腫是一個慢性過程，反復(fù)的上肢淋巴水腫造成的長期肢體沉重，會對乳腺癌患者術(shù)后恢復(fù)造成一定的身心傷害。乳腺癌患者接受過手術(shù)及放化療治療后，筋脈受創(chuàng)，加之術(shù)后放化療耗傷氣血，局部氣滯血停，脈絡(luò)瘀阻加重，血不利則為水，形成惡性循環(huán)，津液布散不達(dá)四極，停而化生水腫。陳武進(jìn)主任醫(yī)師運(yùn)用當(dāng)歸芍藥散治療氣血同病乳腺癌患側(cè)上肢淋巴水腫效果顯著，為本病患者提供了一個可行的中醫(yī)治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。