老年男性血漿同型半胱氨酸水平與髖關節骨密度的相關性分析

范 斌 李曉玉 張 萍

北京積水潭醫院干部科，北京 100035

目前我國65 歲以上老年人已有約1.4 億，隨著我國老齡人口的增加，與年齡相關的骨質疏松發病率也逐漸增多。我國50 歲以上人群骨質疏松患病率女性為20.7%，男性為14.4%；60 歲以上人群患病率明顯增高，女性尤為突出[1]。骨質疏松引起的髖部骨折可導致高致死率及致殘率，1 年內將有20%患者致死并有50%患者致殘，即使手術治療，術后死亡率仍高達15.7%[2]。目前已知骨質疏松相關危險因素[3-4]包括高齡、低體重以及一些內分泌疾病、腎臟疾病、消化道疾病、血液系統疾病、風濕免疫病等。而近年來，對于高同型半胱氨酸血癥與骨質疏松癥的關系也引起了越來越多的重視[5]。本研究將探討老年男性血漿同型半胱氨酸（Hcy）與髖關節骨密度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月—2017 年12 月于北京積水潭醫院老年科住院男性患者246 例。納入標準：男，年齡≥65 周歲，簽署知情同意書并已全部完成相關化驗檢查。排除標準：存在嚴重未控制的高血壓、嚴重未控制糖尿病，嚴重肝腎功能異常、嚴重的心腦血管疾病、存在影響骨代謝的繼發性因素（如甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、風濕免疫病），近3 個月服用過影響同型半胱氨酸的藥物（如葉酸、維生素B12），近半年應用過抗骨質疏松藥物（如雙磷酸鹽、特立帕肽）。

1.2 方法

收集一般臨床資料包括：年齡、身高、體重、體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（Scr）、25 羥維生素D3[25-（OH）D3]、血清鈣（Ca）、磷（P）、甲狀旁腺激素（PTH）、血漿Hcy。收集骨代謝指標包括：總Ⅰ型前膠原N 端延長肽（TP1NP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）、N-端骨鈣素（OC）；髖部骨密度包括股骨頸骨密度，股骨大粗隆骨密度和股骨全部骨。依據2014 AHA/ASA卒中和短暫腦缺血發作（TIA）二級預防指南建議，將血清同型半胱氨酸水平分為高（H）Hcy 組（≥15 μmol/L）及正常組（＜15 μmol/L），其中HHcy 組86 例，正常組160 例。其中上述生化指標由北京積水潭醫院生化實驗室完成，儀器為日立公司7600 生化分析儀。骨密度測定由北京積水潭醫院骨密度室完成，采用美國GE公司i-DXA 雙能X 線骨密度儀。

1.3 統計學方法

采用SAS 9.4 軟件對所得數據進行統計分析。正態分布計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。計數資料以例數表示。髖關節骨密度與其他因素相關性采用Pearson 相關分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者年齡、BMI、HbA1c、SBP、DBP、LDL-C、SCr、25-（OH）D3、Ca、P 水平比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性；HHcy 組PTH 水平高于正常組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者骨代謝標志物及骨密度比較

兩組患者TP1NP、β-CTX、OC 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；HHcy 組股骨頸、股骨大粗隆及股骨全部的骨密度低于正常組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

注：BMI：體重指數；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Scr：血肌酐；25-（OH）D3：25-羥維生素D3；HbA1c：糖化血紅蛋白；PTH：甲狀旁腺激素；Ca：鈣；P：磷。1 mmHg=0.133 kPa

表2 兩組患者骨代謝標志物及骨密度比較（±s）

表2 兩組患者骨代謝標志物及骨密度比較（±s）

注：TPINP：總Ⅰ型前膠原N 端延長肽；β-CTX：Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列；OC：N-端骨鈣素

2.3 Pearson 相關分析結果

2.3.1 Hcy 與骨密度的相關性 將Hcy 作為自變量，將股骨頸、股骨粗隆及股骨全部骨密度作為因變量。結果顯示，HCY 水平與股骨頸、股骨大粗隆及股骨全部骨密度呈負相關（r=-0.267、-0.165、-0.209，P ＜0.05）。

2.3.2 PTH 與骨密度的相關性 將PTH 作為自變量，將股骨頸、股骨粗隆及股骨全部骨密度作為因變量。結果顯示，PTH 水平與股骨頸、股骨大粗隆及股骨全部骨密度呈負相關（r=-0.160、-0.123、-0.133，P ＜0.05）。

3 討論

Hcy 是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中重要的中間產物。自從1969 年Mccully發現同型半胱氨酸以來，以往大量的研究均證實其與動脈硬化及心腦血管疾病存在密切關系[6-7]。本研究結果顯示，HHcy 組與正常組在代謝綜合征各組分如血壓、血糖、血脂方面比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），這與有些國內學者[8-9]得到的結論不一致。考慮可能原因：藥物治療后得到控制；嚴重血壓血糖控制不佳者未列入本研究對象。需進一步研究證實相關關系。

而近年各國均有研究顯示，高Hcy 與骨質疏松存在密切關系[10-13]。本研究結果顯示，HHcy 組髖部骨密度明顯低于同型半胱氨酸正常組，且髖部骨密度與Hcy 水平呈負相關，這與其他一些研究結果相同[14-15]。提示Hcy 升高同樣也是髖部骨密度降低的危險因素，此結果提示應重視高同型半胱氨酸血癥對骨密度的影響。而亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態性可導致血漿Hcy 升高，李冬華等[16]做了相關meta分析后認為，TT 基因型血Hcy 較TC/CC 更高，而骨密度確有下降趨勢，提示Hcy 升高可導致骨密度減低。血漿Hcy 水平增高導致骨密度下降相關機制可能為[17-18]：血漿Hcy 水平升高可促進破骨細胞活性，增加骨吸收；并可以通過阻礙骨基質膠原蛋白的連接，影響骨基質的形成以及通過影響成骨細胞蛋白合成從而減弱成骨細胞功能等。而葉酸與維生素B12作為降低Hcy 的經典藥物，有研究[19-20]給予補充葉酸和維生素B12降低Hcy 后，也得到了可升高骨密度的結論，進一步證實了高Hcy 水平可導致骨密度下降的結論。

在本研究中，骨代謝標志物TP1NP、β-CTX、OC在HHcy 組與正常組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這與以往一些研究結果不同[10,12,21]。有結果顯示，Hcy與骨吸收標志物β-CTX 成正相關，而與TP1NP、OC無關。推測本結果可能原因為：本研究入選均為高齡患者，為低骨轉換人群，可能對結果存在影響。入選患者均為住院患者，給予補充維生素D 及鈣劑治療可能對骨代謝有一定影響[22-23]。

本研究得到了Hcy 升高組PTH 水平明顯高于Hcy 正常組的結論。目前對于二者關系相關性研究較少，具體機制有待于進一步明確。相關研究[24-25]在對高血壓及腎衰竭患者Hcy 與PTH 相關性研究中，得到了與本研究相同的結論。而PTH 升高可通過影響鈣磷和維生素D 代謝[26]，增加骨吸收等機制導致骨質疏松。推測Hcy 導致骨密度下降機制中，PTH 升高可能也是中間途徑之一。

綜上所述，老年男性患者髖關節骨密度與Hcy 水平呈負相關，應重視高Hcy 導致的骨密度減低，積極治療高同型半胱氨酸血癥對于延緩髖關節骨密度降低具有重要意義。