非小細胞肺癌新輔助治療的進展

史湖波 徐祎慧

1.山東省胸科醫院胸外科，山東濟南 250013；2.濟南市中心醫院檢驗科，山東濟南 250010

肺癌按照病理分型，通常分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而NSCLC 在肺癌的占比超過86%。相對SCLC，NSCLC 的惡性程度低，早期多未有明顯癥狀，多在腫瘤增大到壓迫周圍組織及出現遠處轉移時才得以發現，NSCLC 的主要治療方式依然是手術治療，以及手術聯合術前后的輔助治療，達到控制腫瘤進展或復發可能。目前生活水平提高，影像技術進步，更多的早期肺癌得以發現，對早期NSCLC 患者，手術治療使其得以治愈，但只有少數患者在5 年內沒有復發。一項回顧性分析顯示，大多數NSCLC 患者的復發始于遠處轉移[1]。遠處復發的高發生率顯示，肺癌的系統治療對提高治愈率非常重要。以順鉑為基礎的兩藥化療方案已被證實能提高中晚期患者的生存率，延長腫瘤復發時間[2]，化療的應用包括新輔助化療、圍術期化療和手術切除后輔助化療。通過對照單獨手術與新輔助化療的試驗分析得出，新輔助化療不僅增加了手術切除的可能性，同時延長了患者的生存期。最近，在中晚期NSCLC 患者中使用分子靶向療法、免疫治療同樣提高了這些患者的生存率[3-4]。本綜述回顧分析了支持在早期NSCLC 應用化療、分子治療和免疫治療的數據，為臨床治療方案的選擇提供依據。

1 新輔助治療的優勢

由于肺癌手術后，大部分患者復發是由于出現遠處轉移灶，盡早開始全身性治療可最大限度地消除微小轉移灶。值得注意的是，NSCLC 患者發病的中位年齡約為65 歲，且這些患者通常合并其他基礎性疾病，尤其是那些有吸煙史的患者，新輔助治療的早期實施，可發現已存在微小轉移灶而目前的檢測手段未發現的實體瘤，來防止不必要的手術，選擇其他治療手段如粒子植入、放療、射頻消融等局部治療消除腫瘤細胞。新輔助治療階段也可以是一個緩沖時機，發現其他的共患疾病，得以進行系統性的全身治療，確保能夠更安全的實施手術，減少因手術期并發癥導致無法進行腫瘤的后續治療。

原發性腫瘤切除后的病理分析為評估新輔助治療對腫瘤的影響提供了一個可靠的依據，不僅提供了腫瘤的病理分型，也指出了淋巴結的轉移情況，能否達到腫瘤的R0 切除，也給放療的實施提供依據。腫瘤殘留的存在與否也為術后改變或繼續誘導治療方案提供了機會。

2 新輔助化療

過去對早期NSCLC 新輔助化療的試驗評估嚴重受輔助化療試驗結果的影響。大量隨機對照試驗和薈萃分析表明，輔助化療組的生存率提高了，風險比（hazard ratio，HR）為0.87，5 年生存率提高了約5%[5]。在對輔助治療試驗進行薈萃分析時，多個新輔助治療試驗也在進行中。因此，許多單純手術的隨機新輔助試驗被提前終止。然而，對這些新輔助化療試驗進行了薈萃分析，對2385 例患者進行的15 項隨機對照新輔助治療試驗的薈萃分析表明，與單純手術比較，術前化療后手術的總生存率（overall survival，OS）顯著提高（HR=0.87，95%CI：0.78～0.96，P=0.007）[6]。術前化療轉化為5 年OS 的絕對改善率為5%。新輔助化療也提高了無復發生存期（recurrence free survival，RFS）（HR=0.85，95%CI：0.76～0.94，P=0.002）。5 年RFS的絕對增長率為6%。此外，新輔助化療降低了遠處復發的風險（HR=0.69，95%CI：0.58～0.82，P ＜0.0001），5 年無遠處復發的絕對增長率為10%。相比之下，輔助化療僅提高了5%的5 年無遠處復發。這項新輔助治療的薈萃分析顯示，術前治療對局部復發的時間沒有明顯改善，提示其OS 獲益主要是基于對遠處復發率的降低[6]。

新輔助化療對OS 的獲益率與輔助化療相似，盡管這兩種全身治療方法的對比試驗很少。然而，有一項隨機試驗比較新輔助化療和輔助化療對患者的影響，在這項試驗中，5 年無病生存率（disease-free survival，DFS）或OS 沒有顯著差異[7]。

此外，先前進行的大量薈萃分析顯示，其他幾個因素的改變并不影響新輔助化療的相對OS 獲益。這些因素包括所使用的特定化療方案、方案中化療藥物的劑量以及鉑的類型（順鉑或卡鉑）。年齡、性別、組織病理學（鱗狀與非鱗狀）、身體狀態、化療周期數似乎也沒有顯著影響新輔助化療的OS 獲益[6]。在一些新輔助化療試驗[7]中，患者隨后也接受了輔助化療和/或輔助放療。對于接受新輔助化療的患者，與單純手術組比較，輔助化療組和/或輔助放療組的相對OS 益處似乎沒有明顯差異。由于化療只提高了少數患者的OS，并且在某些情況下腫瘤局部復發，所以在輔助和新輔助試驗中，在化療基礎上加入了胸部放療。在輔助治療中，對于Ⅰ期肺癌，術后胸部放療會降低生存率，但在ⅢA N2期NSCLC 中，生存率可能略有提高[6,8]。新輔助治療對ⅢA N2期的治療方案也存在爭議，一些患者在手術的同時接受化療和放療的三聯療法，而另一些患者則單獨接受化療，最關鍵的是，患者個體化治療方案需要經多學科會診后實施。

新輔助化療的一個潛在益處是它可以降低腫瘤的分期，從而減少手術范圍和達到更徹底的切除。一些研究顯示，與接受手術的患者相比，接受新輔助化療的患者的全肺切除率更低，肺葉切除率更高[6]。然而，其他幾項試驗以及一項大型薈萃分析提示，接受新輔助化療的患者與直接接受手術的患者的手術方式比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。與單純接受手術的患者比較，接受新輔助化療并接受手術的患者的全肺切除率沒有被證明更高[6]。

同時進行新輔助化療和放療也有利于T3～T4和N0～N1的肺上溝瘤患者，肺上溝瘤是一種特殊的臨床類型的NSCLC[9]。基于這種治療方式，術前2 個周期的順鉑/足葉乙甙同時進行45 Gy 的放療，術后給予足葉乙甙/順鉑2 個或更多周期。在接受新輔助放化療的患者中，5 年OS 優于僅接受新輔助放療的對照組（44% vs.30%）。另外，在這些患者中，新輔助放化療與放療相比，無進展生存率（progression-free survival，PFS）提高，局部復發率更低。

3 新輔助放療

單獨使用新輔助放療，雖然可以影響切除的腫瘤標本出現病理學上的差異，但沒有證據顯示可以提高腫瘤的可切除性或生存率[10-11]。術前放療的目的是通過減少局部腫瘤復發來改善OS。例如Pancoast 綜合癥患者，局部肺功能缺失對其生活質量造成影響，減少局部腫瘤復發是其初衷[12]，術前新輔助放療尤其對Ⅲ期腫瘤可以達到較好的局部控制[13]。兩項實驗顯示化療聯合放療較單純化療并未提高患者的OS，即使在病理學完全緩解（pathological complete remission，pCR）的患者中結果也不明顯[14-15]。在肺上溝瘤患者早期的治療經驗中，通過新輔助放化療后，不完全切除腫瘤的比例降低[14,16]。

4 新輔助免疫治療

4.1 新輔助免疫治療的理論基礎

通過阻斷程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）信號通路的免疫治療，徹底改變了轉移性和無法手術切除的Ⅲ期NSCLC 的治療模式[4,17-20]。通過阻斷PD-1/PD-L1 信號通路，腫瘤反應性T 細胞能夠更好地識別消除癌細胞，從而有效控制疾病。與化療比較，這種治療方式因較高的有效性和較低的副作用而迅速成為晚期NSCLC 治療的主要治療手段。在PD-L1 高表達的患者中，單獨使用PD-L1 抑制劑pembrolizumab 比化療產生更高的生存率[4]。另一方面，在PD-L1 表達水平較低的患者中，與單純化療比較，化療加免疫治療的聯合應用產生了更高的生存率[18-20]。隨著在晚期腫瘤治療方面的成功，免疫檢查點抑制劑也開始在可切除肺癌患者中進行試驗。

4.2 新輔助免疫治療與手術

在首次發表的檢查點新輔助治療試驗中，21 例可手術的Ⅰ期至Ⅲ期NSCLC 患者每2 周給予1 次nivolumab，共2 個周期[21]。在手術時，即第1 次服用nivolumab 約4 周后，2 例患者出現放射性疾病反應，18 例患者病情穩定，1 例患者病情進展。值得注意的是，20 例接受手術的患者中有9 例獲得了的主要病理緩解（main pathological remission，MPR），即新輔助治療誘導的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤≤10%。免疫治療后在病理學上的表現為密集的免疫細胞浸潤（如淋巴細胞、巨噬細胞增多），瘢痕愈合樣特點（纖維細胞增生和新生血管生成）[22]。探索性研究發現，較高的腫瘤突變負荷和較低的手術時殘留腫瘤程度之間存在關聯。此外，發現pCR 患者在外周血中顯示腫瘤特異性T 細胞克隆性增殖[22]。盡管這些發現令人欣慰，但是實驗中有1 例MPR 患者出現了縱隔淋巴結復發，同時接受了同步放化療；2 例在手術時有明顯殘留腫瘤的患者發展成轉移性腫瘤[21]。在德克薩斯大學安德森癌癥中心進行NEOSTAR 試驗，在術前隨機接受nivolumab 或nivolumab 加ipilimumab[23]。研究結果初步顯示，31 例達到MPR 患者中有25%患者接受nivolumab 治療，27%患者接受nivolumab 和ipilimumab治療。

4.3 新輔助免疫治療與靶向治療

關于新輔助治療atezolizumab 單藥或聯合靶向治療的早期臨床試驗數據也有報道[24-25]。作為單藥療法，2 個周期的atezolizumab 在45 例ⅠB 至ⅡB 期NSCLC的EGFR/ALK 野生型患者中有10 例達到MPR。在手術時，EGFR 和ALK 突變的患者，1 例EGFR 突變患者不能再切除，另1 例EGFR 陽性患者有90%的腫瘤存活，而ALK 重排的患者有60%的存活腫瘤[24]。

4.4 新輔助免疫治療與化療

在第二個早期階段研究中，14 例ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者接受了4 個周期的atezolizumab 聯合卡鉑和蛋白結合型紫杉醇新輔助治療[25]。新輔助治療中，與單獨使用PDL1 抑制劑治療，得出不一致的結果，在同時接受atezolizumab 和化療的14 例患者中，有8 例患者出現放射性疾病反應，有7 例患者出現多發性視網膜病變。新輔助治療atezolizumab 聯合化療的長期隨訪尚未公布，然而，在平均8.6 個月后，聯合治療組有4 次復發。

正如新輔助atezolizumab 聯合化療研究所觀察到的那樣，Ⅱ期試驗顯示新輔助治療應用nivolumab 加卡鉑和紫杉醇3 個周期可獲得較高的MPR[26]。在本試驗30 例可評估的患者中，有24 例患者達到MPR。與atezolizumab 聯合卡鉑和蛋白結合型紫杉醇的新輔助化療免疫治療試驗相似，與PDL1 抑制劑單藥治療的數據相比，本試驗的放射性疾病的發生率和病理學表現結果有更大的一致性。在提供這些數據時，尚沒有患者出現復發。然而，此項實驗中位隨訪時間短，只有4.1 個月[26]。

4.5 新輔助免疫治療的爭議

目前免疫治療中，腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）可能作為療效的預測因子。然而2019 年WCLC 公布的兩項研究結果發現TMB 與免疫治療的療效沒有明確的相關性[27-28]。一項黑色素瘤的研究發現循環腫瘤細胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可能作為監測免疫療效的預測因子[29]。CA209-159 試驗結果顯示，ctDNA 清除率對預測療效和監測復發有效。然而，TMB、ctDNA 與MPR 對OS 或DFS 的影響，尚未建立確定性的聯系，需要進一步的研究來確定腫瘤與免疫系統相互作用的生物學標志物以幫助患者對免疫治療有更加堅定的信心。

5 新輔助分子靶向治療

許多靶向藥物可用于治療驅動基因陽性的轉移性肺癌，其癌基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF 和MET 的激活突變[3]。在早期疾病中，RADIANT 研究評估了厄洛替尼對于治療ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者2 年的效果[30]。厄洛替尼治療組與安慰劑組比較，未證明厄洛替尼能延長EGFR 突變患者的DFS（中位數，46.4 個月vs.28.5 個月），差異無統計學意義（P>0.05）；然而，將EGFR 突變患者的進行新輔助治療或輔助治療，用于早期NSCLC 的治療，仍具有臨床意義。

在中國進行的一項類似的研究，即ADJUVANT/CTONG1104 試驗，評估了吉非替尼組與順鉑加長春瑞濱化療組對Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 中EGFR 突變患者的療效。吉非替尼組的中位DFS 改善：吉非替尼組的中位DFS 時間為28.7 個月，而化療組為18.0 個月（HR=0.60，95%CI：0.42～0.87，P=0.0054）[31]。然而，在本試驗中，吉非替尼組的觀察期僅為24 個月，兩種治療方案的3 年生存率相似。此外，在36 個月及以后，兩種方案的DFS 曲線彼此接近，這表明，雖然靶向治療可能有助于延長腫瘤復發，但這種獲益可能取決于持續給藥時間和對微轉移灶的抑制。RADIANT 及ADJUVANT/CTONG1104 研究尚未報告OS 數據，有待進一步隨訪，以確定與單獨手術或術后輔助化療相比，EGFR 抑制劑是否能提高治愈率。此外，鑒于吉非替尼停藥后ADJUVANT/CTONG1104 研究的結果，可能需要重新定義輔助治療中EGFR 抑制劑的最佳持續時間。

盡管臨床數據有限，但對肺癌患者進行新輔助靶向治療有一定指導意義。對早期腫瘤患者，有驅動基因突變，術前進行新輔助靶向治療有許多優勢。首先，靶向藥物在60%～70%患者中可誘導腫瘤縮小，疾病控制率（disease control rate，DCR）約為90%，延遲手術對腫瘤進展的風險很小。其次，這些藥物的耐受性通常比化療好。第三，靶向治療后降低腫瘤分期和縮短手術時間，特別應用于那些前期無法切除或那些需要全肺切除的患者中。

新輔助治療對NSCLC 具有較高的有效性，新輔助靶向治療是否可以根除微小轉移灶提高治愈率仍有待進一步研究，目前病理反應標準如MPR 或pCR 能否作為新輔助治療試驗的替代研究終點來評估預后、預測長期生存率，其與無事件生存（event-free survival，EFS）、OS 的關系仍需進一步的薈萃分析。對殘存的癌細胞進行基因、遺傳學分析，尋找抑制途徑，進而改善MPR，甚至可以達到治愈腫瘤的目的。新輔助靶向治療、免疫治療、放化療的能否聯合應用，其副作用是否會疊加，患者的耐受性如何，仍期待更多臨床試驗的研究結果。另外，如何對不同患者選擇精準化的治療模式，也是未來NSCLC 新輔助治療的研究方向。總之，新輔助治療為更多的早期NSCLC 患者的長期生存帶來了希望，同時也為新的治療藥物的研發提供相應的試驗依據，值得探討。