頸痛顆粒治療神經(jīng)根型頸椎病的研究進(jìn)展

方圣杰 朱立國 魏 戌 孫 凱 王 旭 師 彬 楊少鋒

1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院脊柱二科，北京 100102；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院科研處，北京 100102；3.山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心，山東濟(jì)南 250062；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脊柱一科，湖南長沙 410007

神經(jīng)根型頸椎病（cervical radiculopathy，CR）在頸椎病中發(fā)病率最高，是由椎體前后緣骨質(zhì)增生、頸項(xiàng)韌帶鈣化和椎間隙變窄等頸椎退行性病變引起的一種神經(jīng)根壓迫性疾病，其典型臨床癥狀為頸肩部、上肢的麻痛等[1-2]。目前關(guān)于CR 的治療分為手術(shù)治療和保守治療，保守治療包括中藥、推拿、針灸等多種治療方式。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合疾病發(fā)病特點(diǎn)研發(fā)的中成藥頸痛顆粒在臨床治療CR 中應(yīng)用廣泛，本文對(duì)近年來發(fā)表的臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)。

1 病因病機(jī)

祖國醫(yī)學(xué)中對(duì)CR 并未有明確的病名記錄，近代醫(yī)家認(rèn)為CR 屬于“痹癥”范疇。《素問·痹論》提到“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也。”《雜病廣要》提及“若氣滯血瘀，經(jīng)絡(luò)不行，臂痛不能舉。”認(rèn)為病因表現(xiàn)為外感風(fēng)寒濕三邪，邪氣入骨、入經(jīng)、入絡(luò)導(dǎo)致頸部氣血運(yùn)行不暢，血瘀氣滯不能濡養(yǎng)肌肉骨髓，故引發(fā)僵硬、酸痛、麻木。《證治準(zhǔn)繩》提及“人多有挫閃，及久坐失枕，而致項(xiàng)僵不可轉(zhuǎn)移者皆由腎臟不能生肝，肝虛無以養(yǎng)筋，故機(jī)關(guān)不利。”

綜上所述，中醫(yī)認(rèn)為CR 病因與感受外邪、臟腑虧虛、勞損有關(guān)，病機(jī)是外感風(fēng)、寒、濕、痰邪，致使經(jīng)絡(luò)受阻、阻滯氣機(jī)、血瘀氣滯，病位在筋骨。

2 發(fā)病機(jī)制

王道全等[3]在CR 發(fā)病機(jī)制中提出4 點(diǎn)理論：機(jī)械壓迫學(xué)說、交感神經(jīng)刺激學(xué)說、軟組織炎癥和血漿內(nèi)皮素含量的影響。Croci 等[4]基于臨床觀察提出頸部椎動(dòng)脈環(huán)異變也可導(dǎo)致局部神經(jīng)根受壓，引發(fā)神經(jīng)根的各種癥狀。還有學(xué)者基于扳機(jī)點(diǎn)理論證實(shí)扳機(jī)點(diǎn)能夠?qū)е骂i椎間盤壓力失衡，產(chǎn)生神經(jīng)過敏反應(yīng)使機(jī)體陷入惡性循環(huán)[5]。除此之外國內(nèi)外學(xué)者在血清炎癥分子方面證實(shí)CR 發(fā)病機(jī)制與血清中白細(xì)胞介素（IL）-8、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和P 物質(zhì)[6]有關(guān)；在影像學(xué)方面認(rèn)為椎間孔大小[7]與發(fā)病機(jī)制有密切聯(lián)系；另外，在神經(jīng)系統(tǒng)方面有學(xué)者研究證實(shí)神經(jīng)根異常放電[8]與CR 發(fā)病機(jī)制有關(guān)，這些理論對(duì)發(fā)病機(jī)制研究提供了思路。

基于中醫(yī)病因病機(jī)與西醫(yī)病理機(jī)制研發(fā)的頸痛顆粒共有七味中藥組成，其中君藥三七、川芎可活血化瘀、祛風(fēng)止痛，臣以延胡索、威靈仙、羌活助君藥祛風(fēng)勝濕、通絡(luò)止痛，君臣合用可緩解機(jī)體局部經(jīng)絡(luò)不通、氣血瘀滯，佐以白芍養(yǎng)血緩急止痛、濡養(yǎng)筋脈，葛根緩解頸部僵痛，借此改善頸部神經(jīng)根壓迫導(dǎo)致的頸項(xiàng)上肢部麻木僵硬、疼痛，以上諸藥合用共奏活血化瘀、行氣止痛之功。

3 臨床研究

3.1 頸痛顆粒單一使用

在臨床實(shí)踐中張軍等[9]開展研究證實(shí)頸痛顆粒可緩解CR 患者疼痛、壓痛、麻木等癥狀，改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)功能。劉紹凡等[10]參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》發(fā)現(xiàn)頸痛顆粒治療CR 患者較對(duì)照組療效顯著。疼痛是CR 影響患者工作、生活最主要的癥狀，有研究根據(jù)《病種規(guī)范管理診療標(biāo)準(zhǔn)》將視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分作為頸痛顆粒治療CR 主要療效指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸痛顆粒組疼痛積分明顯減少[11]。陳造宏等[12]參照《中藥新藥治療頸椎病的臨床研究指導(dǎo)原則》中癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)并觀察臨床癥狀，證實(shí)頸痛顆粒可有效緩解患者頸項(xiàng)麻痛并改善頸椎活動(dòng)度。宋敏等[13]研究闡明頸痛顆粒能夠擴(kuò)張血管、增加血流量，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，患者頸項(xiàng)部癥狀明顯改善。

3.2 頸痛顆粒聯(lián)合手法治療

王小佶[14]采用頸痛顆粒聯(lián)合推拿手法對(duì)CR 進(jìn)行治療，證實(shí)聯(lián)合手法可通過改善局部營養(yǎng)代謝，緩解神經(jīng)炎癥和局部腫脹，達(dá)到消除患者疼痛、麻木之目的。劉建紅[15]發(fā)現(xiàn)頸痛顆粒聯(lián)合手法進(jìn)行治療CR 療效安全穩(wěn)定，經(jīng)6 個(gè)療程干預(yù)后癥狀明顯緩解，恢復(fù)日常工作生活。陳欣等[16]選用頸痛顆粒聯(lián)合手法對(duì)CR 患者進(jìn)行干預(yù)，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估，一個(gè)療程后患者疼痛、麻木癥狀明顯緩解，證實(shí)手法能夠疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和營衛(wèi)，兩種療法聯(lián)用能夠祛風(fēng)散寒、活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)，恢復(fù)患者日常活動(dòng)。周利民[17]提出CR 患者多頸部活動(dòng)受限，以頸椎活動(dòng)度作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用頸痛顆粒聯(lián)合手法對(duì)CR 患者進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)后患者活動(dòng)度明顯改善，為臨床聯(lián)合治療提供了依據(jù)。

3.3 頸痛顆粒聯(lián)合牽引治療

頸痛顆粒聯(lián)合頸椎牽引治療CR，能夠促進(jìn)患者肢體功能恢復(fù)[18]。李托[19]根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)頸痛顆粒聯(lián)合牽引治療CR 進(jìn)行療效評(píng)定，結(jié)果顯示頸痛顆粒配合牽引療效顯著，無明顯副作用，最大程度恢復(fù)患者頸椎生理曲度。高軍勝[20]選用頸痛顆粒聯(lián)合牽引治療CR，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)患者癥狀體征積分明顯降低。程平平[21]參照干預(yù)前后頸椎曲度及田中靖久20 分法量表進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，研究表明干預(yù)后頸椎生理曲度和臨床癥狀明顯改善。張寧等[22]選用頸痛顆粒配合牽引治療CR 患者，觀察患者癥狀體征發(fā)現(xiàn)頸痛顆粒聯(lián)合牽引組較其他組癥狀恢復(fù)明顯，效果顯著。

3.4 綜合治療

于杰等[23]、朱立國等[24]采用CR 療效評(píng)定體系對(duì)頸痛顆粒聯(lián)合手法及頸椎康復(fù)操治療CR 患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并進(jìn)行隨訪，研究表明中醫(yī)綜合方案較西醫(yī)綜合方案愈顯率提高，復(fù)發(fā)率降低，提高了臨床療效。甄朋超等[25]在頸痛顆粒聯(lián)合旋提手法及功能鍛煉治療CR 研究中，觀察干預(yù)前后頸椎活動(dòng)度，得出中醫(yī)綜合方案可顯著改善肌肉痙攣，緩解疼痛。柏杖勇等[26]參考VAS 評(píng)分、NDI 指數(shù)、SF-36 量表對(duì)頸痛顆粒聯(lián)合頸椎牽引及針灸治療CR 患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終患者頸部疼痛減輕，NDI 指數(shù)和SF-36 量表也有明顯改善，證實(shí)頸痛顆粒對(duì)改善患者頸部血運(yùn)有較好的療效。劉軍[27]采用頸痛顆粒聯(lián)合旋提手法及功能鍛煉治療CR 患者，結(jié)果表明綜合療法可有效改善頸部癥狀，促進(jìn)頸椎活動(dòng)度的恢復(fù)。黃英等[28]提出CR 應(yīng)聯(lián)合多種干預(yù)手段協(xié)調(diào)治療，參照Odom 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、CASCS量表、NDI 指數(shù)和VAS 評(píng)分對(duì)治療后患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，研究表明頸痛顆粒聯(lián)合推拿、頸椎康復(fù)操能夠緩解肌肉痙攣，疏通經(jīng)絡(luò)，提高生活質(zhì)量。

朱立國等[29]參照田中靖久的頸部神經(jīng)根癥治療成績判定基準(zhǔn)和NRS-11 量表制訂癥狀積分表，評(píng)價(jià)中醫(yī)綜合方案治療后CR 患者臨床療效。此外，系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明在改善疼痛方面，頸痛顆粒較安慰劑有顯著療效，聯(lián)合常規(guī)西藥治療較單用西藥療效更佳[30]。另有研究[31]證實(shí)活血化瘀類中藥治療CR 總體效果較好，且較為安全。

4 基礎(chǔ)研究

在基礎(chǔ)研究中張軍等[32]發(fā)現(xiàn)CR 模型大鼠的P 物質(zhì)含量較正常大鼠有明顯升高，頸痛顆粒可抑制P 物質(zhì)的產(chǎn)出，阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。神經(jīng)根炎癥表現(xiàn)為局部水腫、淋巴細(xì)胞反應(yīng)和局部脫髓鞘反應(yīng)，使病變部位充血、纖維增多，逐漸形成瘢痕。在此基礎(chǔ)上觀測CR 模型小鼠的淋巴細(xì)胞和膠原纖維的含量，探明頸痛顆粒能夠減輕水腫和淋巴細(xì)胞反應(yīng)，達(dá)到降低膠原纖維含量、消除瘢痕和消炎鎮(zhèn)痛的作用[33]。此外，前列腺素E2（PGE2）作為促炎介質(zhì)，能夠增加血管通透性，促進(jìn)白細(xì)胞趨化，使機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，研究證實(shí)頸痛顆粒能夠降低CR 模型大鼠血漿中的PGE2 含量，減輕受壓神經(jīng)根炎癥反應(yīng)，緩解患者超敏狀態(tài)，達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛作用[34]。此外6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）和血栓素B2（TXB2）含量與氣滯血瘀型CR 的形成密切相關(guān)，6-K-PGF1α 具有擴(kuò)展血管和抗血小板聚集的作用，而TXB2 可以促進(jìn)血小板聚集，研究發(fā)現(xiàn)[35]頸痛顆粒增加6-K-PGF1α 含量且降低了TXB2 的含量，從而促進(jìn)血管擴(kuò)張、消除水腫和恢復(fù)血液凝聚狀態(tài)，達(dá)到減輕疼痛、緩解麻木的目的。

體感誘發(fā)電位作為檢測神經(jīng)是否受到損傷的可靠指標(biāo)，為國內(nèi)學(xué)者提供了新的思路。張軍等[36]對(duì)CR大鼠模型進(jìn)行電生理學(xué)測試，證實(shí)頸痛顆粒能夠修復(fù)神經(jīng)感覺傳導(dǎo)障礙，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)。在作用機(jī)制方面，目前頸痛顆粒治療CR 的研究較少，有學(xué)者提出CR 的治療可通過調(diào)節(jié)ERK 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化以達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用[37]。還有部分學(xué)者[38-39]認(rèn)為CR 的發(fā)病機(jī)制與JAK1-STAT3 信號(hào)通路有密切聯(lián)系，并進(jìn)行了相關(guān)研究。這些前期工作為未來頸痛顆粒治療CR 作用機(jī)制的研究提供了思路。

5 小結(jié)與展望

隨著目前國內(nèi)生活方式改變、工作節(jié)奏的增快，頸椎病的發(fā)病率也在逐年增加，CR 的發(fā)病率在頸椎病中占60%～70%[40]，并逐漸趨于年輕化，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，CR 成為亟待解決的疾病。中成藥頸痛顆粒治療CR 長期應(yīng)用于臨床實(shí)踐，臨床研究證實(shí)頸痛顆粒單用與聯(lián)用對(duì)于緩解CR 臨床癥狀與體征具有較好作用。方中主要藥物葛根含有黃酮類成分，可抑制PGE2的釋放[41]。頸痛顆粒能夠降低血漿中的P物質(zhì)、TXB2、PGE2含量，增加6-K-PGF1α 含量，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能從而發(fā)揮治療作用。

在未來的研究中應(yīng)注重中遠(yuǎn)期療效的隨訪研究，增強(qiáng)臨床證據(jù)的完整性。前期已初步證實(shí)頸痛顆粒的藥效學(xué)作用，在臨床療效確切的基礎(chǔ)之上，如何從分子水平深入闡釋該藥治療CR 的作用機(jī)制，并進(jìn)一步探明此過程中的關(guān)鍵效應(yīng)靶點(diǎn)，則顯得尤為重要。作用機(jī)制研究對(duì)深入闡釋“活血化瘀、行氣止痛”治法指導(dǎo)下治療CR 具有重要意義，有助于進(jìn)一步優(yōu)化該治法下的組方用藥，為藥物研發(fā)與應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。