高血壓與微循環障礙相關性的研究進展

呂玲春，沈珈誼，韋鐵民

麗水市中心醫院 心內科，浙江 麗水 323000

高血壓作為最常見的慢性病之一，會引發其他更為嚴重的心腦血管疾病并發癥，嚴重威脅人民健康，造成巨大醫療財政負擔，因此探索高血壓防治的新研究方向和作用靶點具有重要意義。外周循環阻力在高血壓的疾病進程中扮演著重要角色，值得注意的是區別于冠狀動脈和腹部動脈等大血管，由直徑為20～200 μm的微血管提供70%外周阻力，包括小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈，即微循環。有研究[1-2]表明，目前傳統的心血管危險因素仍然無法解釋心血管疾病負擔重大的根本原因，微循環障礙是糖尿病患者和高血壓患者引起心臟、腎臟等靶器官損害和死亡風險增高的主要原因。SCHRODER等[3]的研究納入了7 253例患者，揭示了冠脈微循環的指標（冠狀動脈血流儲備分數）可預測心絞痛合并無阻塞性冠心病患者的全因死亡風險和預后不良事件。但微循環與原發性高血壓、繼發性高血壓之間的具體因果關系及其作用機制等還未形成明確定論。因此筆者對原發性高血壓和繼發性高血壓導致的微循環障礙的發生機制及藥物治療和非藥物治療的研究進展進行綜述，旨在為高血壓的預防和治療提供新思路。

1 微循環障礙的定義

2020年發布的《中國多學科微血管疾病診斷與治療專家共識》中提到[1]，目前微循環障礙并沒有公認的定義及分類，是以直徑＜500 μm的小動脈、微動脈、微靜脈和毛細血管的阻塞，壁內小動脈管腔狹窄和毛細血管稀疏等為共同病理生理特征的系統性血管疾病綜合征。微循環障礙的檢測方法包括藥物負荷試驗與運動負荷試驗、醫學影像診斷技術和創傷性診斷技術等三類。常用的評價冠狀動脈微血管功能的技術包括急性心肌梗死時阻塞血管的血流情況血流計幀法、冠狀動脈血流儲備分數和微循環阻力指數測定、醫學影像學檢查等。

2 高血壓與微循環障礙的相關性

有學者注意到高血壓會導致微循環障礙，但是微循環障礙若發生于高血壓之前也會引起血流動力學的反彈效應，進而引起繼發性血壓升高，而體循環中血流動力學的改變又會進一步影響微循環結構和功能[4]。原發性高血壓和繼發性高血壓對于微循環障礙有著不同的作用特點。高血壓和微循環障礙之間的研究大多證實兩者間存在明確的相關性，但是具體的因果關系尚存在一定的爭議。

2.1 原發性高血壓 多項研究表明微循環障礙對原發性高血壓的發生發展具有重要影響。一項10年跟蹤隨訪的研究結果顯示微循環功能狀態與高血壓的心血管預后有關[5]。DE CIUCEIS等[6]的研究通過測定皮下小動脈壁厚度、內徑，發現原發性高血壓患者的皮下小阻力動脈的結構改變，小動脈的阻力改變能夠增加原發性高血壓患者的心血管風險，而不增加繼發性高血壓患者的心血管風險。TRIANTAFYLLOU等[7]的研究發現早期高血壓患者中有視網膜微循環異常與動脈結構異常，表明高血壓的微循環損傷在高血壓早期階段就存在，而高血壓會導致視網膜小動脈狹窄和全身小動脈粥樣硬化，全身小動脈粥樣硬化和微循環障礙對心血管疾病的預后和發病風險有一定的預測價值。識別微血管和大血管聯合損傷可能有助于高血壓患者的心血管風險分層。LIU等[8]的研究證明胰島微血管運動的功能狀態在自發性高血壓大鼠中受損，研究中胰島微循環條件以微血管血液動力學參數為基礎，定量分析顯示自發性高血壓大鼠中胰島微血管的平均血液灌注、振幅和頻率顯著降低。LIANG等[9]的研究納入了71例高血壓患者和69名年齡匹配的健康志愿者，均進行了皮膚毛細血管密度、視網膜毛細血管密度和視網膜非灌注區的檢查，發現高血壓患者的毛細血管密度和微血管灌注受損，并進一步發現微血管稀少與輕度高血壓晚期內皮祖細胞功能障礙相關。LEE等[10]的研究結果顯示，慢性高血壓組、緩解高血壓視網膜病變患者組患者的視網膜血管密度和灌注密度較正常對照組顯著減少，視網膜中無血管區域的面積顯著增加，表明高血壓與視網膜動脈的微循環損害密切相關，高血壓影響視網膜微循環結構和功能。SUN等[11]和PENG等[12]的研究也證實了這一結論。

2.2 繼發性高血壓 動物實驗中也觀察到了繼發性高血壓引起的微血管稀疏和循環功能障礙，說明高血壓也可能導致微循環障礙。BOEGEHOLD等[13]通過研究腎臟缺血引起的繼發性高血壓大鼠模型，觀察到大鼠后肢肌肉小動脈數量明顯減少，這些血管數量與大鼠血壓參數沒有相關性，證實其與血壓無關。值得注意的是，在內皮NO合成酶基因敲除的小鼠中，沒有NO擴張后的小動脈會隨著血壓升高而功能受損；而使用了血管擴張藥物肼屈嗪后，大鼠的血壓保持正常，小動脈的數量也沒有持續減少[14]，表明大鼠的微血管數量減少可能與血壓值升高相關。還有研究[15]表明，繼發性高血壓中血管緊張素活性增加，導致還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的靶點激活，促進細胞代謝和氧化應激，又導致了長期慢性的內皮損傷和活化，促進微血管功能和結構改變，尤其在微血管網中。但是現在對繼發性高血壓中微循環的具體作用機制還未明確。

3 微血管功能障礙的機制

體循環中的小動脈側外周阻力是影響微血管功能和結構的重要因素，微循環功能障礙的發生機制與高血壓密切相關，其中高血壓家族史、高血壓引起的血流動力學改變和內皮功能損傷都與微循環障礙相關，這些高血壓介導的因素都參與了微循環障礙的發生發展過程。

3.1 血壓升高引起微循環功能障礙的惡性循環 高血壓和與微血管數量上的減少是否存在因果關系目前還沒有定論，也有學者認為微循環功能障礙會引起血壓升高。微循環的重塑和稀疏導致血流阻力的增加，微血管稀疏會導致微循環血流灌注及外周血管阻力的異常等，這些反饋過程長期影響造成血壓升高[16]。多項研究已表明血壓的增加與小動脈的血管損害相關，24 h平均收縮壓升高會導致皮下小血管壁厚度與血管內徑的比值，即壁腔比增加，尤其是視網膜動脈的壁腔比與24 h平均收縮壓顯著正相關，而壁腔比增加會導致結構相關的總外周阻力增加，外周阻力增加后又會導致血壓值升高，從而構成惡性循環[17-19]。

3.2 高血壓引起微血管功能和結構改變 微循環結構和功能障礙與高血壓通過微血管稀疏程度、血流動力學、氧化應激水平、內皮細胞功能等方面相互作用、相互影響。在許多高血壓動物模型中可觀察到微血管的功能和結構性改變，2019年，JIAO等[16]的一項高血壓微循環研究結果顯示，血壓升高時，大鼠的動脈系統收縮，導致毛細血管和微靜脈系統的血流不暢，甚至血管閉鎖。而血流動力學改變會導致血管內皮細胞、間隙、脂肪組織供氧不足，激活氧化應激通路，炎癥因子釋放增加，最終使線粒體產生的ATP減少。血管細胞的細胞縫隙重新開放后，血管內的白蛋白和組織液滲出到血管外。滲出到微血管外的組織液還會引起壓力升高，導致外周血管的血流動力學改變，繼發性引發微血管結構和功能障礙。臨床研究[20]也表明高血壓患者在發病早期就出現微循環通路的減少和毛細血管密度的降低等現象。有研究表明[21]由于高血壓導致神經體液機制異常、炎癥免疫反應激活、內皮功能障礙等現象，從而導致微循環血管收縮反應持續性增強、肌原性張力持續存在以及管壁基質成分改變，從而造成微血管的管腔狹窄、管壁硬化和阻力動脈的重塑，甚至可能造成終末小動脈閉合，毛細血管和小靜脈塌陷，最終形成解剖性稀疏，損害組織灌注，導致高血壓造成的靶器官損傷。

3.3 高血壓家族遺傳因素與微血管數量相關 有部分學者認為微循環障礙與遺傳因素相關。ISLAM等[22]的研究納入了1 023個家庭，發現兒童微血管內皮功能障礙與父母高血壓分級增高有關，微循環功能障礙可能與高血壓家族遺傳傾向有關。ANTONIOS等[23]在高血壓患者和有高血壓家族病史但血壓正常的人群中，通過靜脈充血前后靜脈內毛細血管顯微鏡觀察，證實有高血壓家族病史但血壓正常的人群也出現了手指背部皮膚毛細血管數量減少，說明微血管稀疏和微循環功能障礙和家族遺傳相關，血壓是否正常并不是決定性的條件。

3.4 血管內皮功能障礙引起微循環障礙 高血壓導致的靶器官損傷在重要環節都有血管內皮細胞的參與，血管內皮細胞也是維持微循環穩定的關鍵部分，對調節血管滲透性，維持血管張力、血管結構和細胞增殖等方面具有重要作用[24]。高血壓與NO水平不足、活性氧物質增加有關。血管內皮釋放血管內皮細胞舒張因子（如NO等）的能力受損，導致血管收縮。NO在促進鈉排泄中起作用，內皮功能障礙引起的NO不足還會導致水鈉潴留。NO可以繼發性促進血管擴張性物質增加，NO不足會導致擴張動脈阻力增加，并降低心血管系統對血管活性物質刺激的敏感性。高活性物質（如活性氧和活性氮）引起的氧化應激在高血壓病理生理中起重要作用，促進血管收縮和血管重塑，且高血壓中的體液和機械信號會上調氮氧化物的產生[25]。氧化應激、內皮功能障礙還與炎癥有關，高血壓患者通常具有較高的血漿C-反應蛋白水平，炎癥已經顯示出下調氮氧化物產生的活性，但慢性炎癥也可以引發氧化應激，具體機制及因果關系尚不清晰[23]。DE MIGUEL等[26]研究表明在內皮祖細胞轉染過表達內皮NO合酶后可耐受血流動力學改變，改善肺動脈高血壓患者的預后。有研究表明通過血管內皮途徑進行免疫細胞補充激活Toll樣受體和活性氧物質可引起或加重高血壓[27]。研究表明高血壓中的內皮細胞微粒和血小板微粒均顯著增加，并且內皮細胞微粒與血壓水平相關，經過改變激活的內皮細胞釋放微粒進入循環中，參與內皮功能受損的進展以及血管生成[28]。YU等[29]的研究成果證實高血壓患者存在微循環稀疏，并證實了CXCR4/JAK2/SIRT5信號通路受到抑制，造成高血壓患者體內的內皮祖細胞中線粒體功能受損，引起血管生成通路中的血管內皮生長因子、血管內皮生長因子受體、血管生成素表達降低，從而引發高血壓微循環稀疏，這也是我國學者提出的關于高血壓微循環障礙機制之一。

4 微循環障礙相關的治療

4.1 藥物治療 近幾十年來，冠狀動脈微血管功能障礙越來越被認為是多種心血管疾病的相關因素。而且微循環已成為急性心肌梗死、慢性穩定型心絞痛和心肌病以及高血壓防治的新藥物靶點，相關藥物治療的研究也越來越受到重視[30]。KAISER等[31]的研究顯示使用β受體阻滯劑或ARB長期抗高血壓治療后，毛細血管密度增加6%～7%，表現出高血壓患者皮膚毛細血管稀疏反應的逆轉，且在血壓正常6個月后，微循環血管內皮功能有所改善。FREITAS等[32]的研究發現辛伐他汀的抗高血壓作用與腦微血管灌注和毛細血管密度的改善有關，辛伐他汀治療高血壓大鼠3 d誘導了顯著的抗高血壓作用，而且辛伐他汀通過被動擴散進入內皮細胞，從而調節血管內皮細胞功能獨立于血清膽固醇水平，其誘導的微循環功能的改善可能與內皮功能障礙的恢復和血壓的降低直接相關。JIAO等[16]的研究證實養血清腦丸可抑制原發性高血壓大鼠模型中的腦小血管中伊文思藍、血漿白蛋白的滲出，減輕海馬區周圍微血管水腫、大腦水腫和微血管閉鎖，改善腦灌注量，養血清腦丸與ACEI類和鈣離子拮抗劑 等降壓藥聯合應用時可改善微循環障礙從而增加降壓藥療效。還有一些學者研究發現中成藥和中藥在治療微循環功能障礙方面也具有一定的成效。有研究[33]表明丹參多酚酸鹽注射液的可顯著改善冠狀動脈微循環。還有研究表明[34]復方丹參滴丸可改善血管內皮細胞缺氧狀態，緩解血管痙攣狀態，從而增加冠脈血流量。

4.2 非藥物治療 治療手段除了藥物治療外，控制與微血管疾病發生及進展密切相關的諸多心血管病危險因素也是防控、治療微循環障礙的基石。如果是因為高血壓導致的微循環障礙患者，則應該戒煙和限制乙醇攝入，減輕被動吸煙造成的危害，必要時可借助藥物戒斷。如果是肥胖患者還可通過減輕體質量、加強運動段煉等方式有效改善微血管功能。有研究[35]表明肥胖癥治療主要包括減輕和維持體質量的措施和對伴發疾病及并發癥的治療。對于高血壓合并糖尿病的患者，血糖控制在目標值內可降低糖尿病腎臟、糖尿病視網膜病變和糖尿病周圍神經病變的發生風險，并延緩其進展[36]。高血壓患者還可通過合理控制飲食、運動、戒煙等危險因素的控制來改善微循環障礙導致的系列并發癥。

綜上所述，微循環障礙與高血壓之間的作用和機制相互影響。微循環功能和結構障礙都與血壓的升高有關，且與血管內皮功能障礙等密切相關，微循環與高血壓之間的相互作用存在較為復雜的因果關系。雖然微循環障礙與高血壓之間的相互作用機制仍不明確，存在著許多爭議，但血管內皮功能方面的氧化應激、炎癥、免疫反應、內皮細胞微粒、纖維化方面等可作為防治微循環障礙相關高血壓的新靶點。改善微循環與高血壓的防治以及減輕高血壓導致的靶器官損傷可能存在一定的相關性，微循環的藥物治療和非藥物治療的研發也十分具有前景。除此之外，運用相關技術開展對早期高血壓和家族遺傳性高血壓人群的微循環功能檢測也有重要意義。