兒童神經母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素及重組人粒細胞刺激因子的預防效果

王 亮 薛海蓉 曹獻云

神經母細胞瘤是兒童常見的顱外惡性實體瘤，臨床表現與原發腫瘤的位置、是否轉移及轉移部位等相關，具有異質性高、生物學行為復雜、分子特征多樣等特點[1-2]。據報道隨著對神經母細胞瘤疾病認識的加深及治療方案的改進，其總生存率有一定的提高，但5年生存率仍低于40%。診療是當前的研究熱點和難點[3]，現在臨床上常采用手術切除、化療、放療、免疫治療、造血干細胞移植等治療方法，各具優缺點[4-5]。有研究提示盡早明確神經母細胞瘤分期，給予合適的綜合治療方案，能明顯減少化療不良反應、延長生存率，提高臨床治愈率[6]。我院治療兒童神經母細胞瘤以手術聯合化療為主，但預后并不十分理想，考慮與該疾病早期即可發生轉移、惡性度極高有關，而且與化療的毒副作用及依從性等也有一定關系。 有研究表明接受化療期間感染早期伴有精神欠佳、寒戰、畏寒、末梢循環不良、CRP≥40 mg/l、WBC計數≤0.5×109/l和熱峰≥39.5 ℃的患兒較易出現重度感染[7]。了解化療后感染的影響因素有利于指導治療和預防工作，因此本研究探討兒童神經母細胞瘤化療后感染的影響因素及重組人粒細胞刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)的預防效果，現總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2017年1月至2020年2月化療治療的兒童神經母細胞瘤114例臨床資料。納入標準：年齡1～12歲；腫瘤穿刺或手術探查獲取腫瘤組織檢查確診；能夠配合并完成治療；研究所需臨床資料數據齊全。排除標準：嚴重免疫系統缺陷患兒；嚴重心、肝、腎器官疾病患兒；凝血功能障礙疾病患兒。研究符合醫學倫理學要求。患兒男性64例，女性50例；年齡1～12歲，平均(3.9±1.4)歲；臨床分期Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期75例；原發部位腎上腺70例，其他44例。將114例患兒分成2組，其中，在停化療24 h后立即予以rhG-CSF進行預防干預的64例患兒作為觀察組，出現粒細胞缺乏后再給予rhG-CSF干預的50例患兒作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集記錄患兒的性別、年齡、臨床分期、原發部位、遠處轉移、血清神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)水平、手術切除、化療藥物、化療維持時間，統計所有患兒化療后嚴重感染發生率并分析判斷以上各項是否為影響因素。

1.2.2 治療方法 觀察組在停化療24 h后立即予以rhG-CSF刺激骨髓造血，按照5 μg/(kg·d)劑量給藥，直至外周血循環中性粒細胞絕對計數1.5×109/l時停用。對照組在出現粒細胞缺乏后再予以rhG-CSF刺激骨髓造血，rhG-CSF用法、用量同觀察組。

1.3 判定標準

化療后嚴重感染的判定：化療后發熱，體溫超過40 ℃，合并或不合并低血壓[8]。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兒童神經母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素單因素分析

114例兒童神經母細胞瘤嚴重感染發生率為27.2%(31/114)。不同年齡、臨床分期、遠處轉移、血清NSE、手術切除、化療藥物、化療維持時間的神經母細胞瘤患兒化療后嚴重感染發生率進行比較，差異均有統計學意義(P>0.05)，見表1。表中數據提示年齡≤18月、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有遠處轉移、血清NSE>100 ng/ml、手術切除、化療藥物為環磷酰胺+阿霉素+長春新堿、化療維持時間≥6個月的患兒嚴重感染發生率更高。

表1 兒童神經母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素單因素分析(例，%)

2.2 兒童神經母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析賦值為：因變量化療后嚴重感染未發生=0、發生=1，自變量年齡>18月=0、≤18月=1，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期=0、Ⅲ～Ⅳ期=1，遠處轉移無=0、有=1，血清NSE≤100 ng/ml=0、>100 ng/ml=1，手術切除否=0、是=1，化療藥物其他=0、環磷酰胺+阿霉素+長春新堿=1，化療維持時間<6個月=0、≥6個月=1。經多因素logistic回歸分析，提示年齡、臨床分期、血清NSE水平、化療藥物、化療維持時間是兒童神經母細胞瘤化療后感染的影響因素，見表2。

表2 兒童神經母細胞瘤化療后嚴重感染的影響因素logistic回歸分析

2.3 不同干預方式的神經母細胞瘤患兒化療后嚴重感染情況分析

觀察組和對照組患兒的性別、年齡、臨床分期等基線資料進行比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，均衡可比，見表3。觀察組的嚴重感染發生率顯著低于對照組，并且感染持續時間顯著短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表3 觀察組和對照組患兒基線資料比較

表4 觀察組和對照組患兒嚴重感染情況比較

3 討論

神經母細胞瘤是由未分化的成神經細胞構成的腫瘤，瘤體積較大、質地較軟，切面呈灰白色，常有出血壞死和鈣化，腫瘤惡性程度高，生長迅速，常在短期內突破包膜，侵及周圍的脂肪組織，或經淋巴及血液轉移[8]。手術加術后化療是兒童神經母細胞瘤的主要治療措施，化療后患兒有明顯的骨髓抑制和較高的感染發生率[9]。本研究結果顯示兒童神經母細胞瘤嚴重感染發生率為27.2%，年齡、臨床分期、血清NSE水平、化療藥物、化療維持時間是影響因素。化療在殺死癌細胞的同時也會損傷正常的細胞，導致患者出現免疫力下降的情況，年齡越小的患兒因為身體各個器官發育不夠完善，機體抵抗力相對較弱，尤其≤18月的小兒免疫系統更差，容易發生化療后嚴重感染[10]。臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患兒較Ⅰ～Ⅱ期病情更嚴重，多需要輔助化療，化療后會出現骨髓嚴重抑制、造血功能不足、免疫力進一步下降，患兒更容易發生化療后嚴重感染[11]。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，研究發現多種腫瘤患者體內血清NSE水平呈上升趨勢，可用于腫瘤的診斷、病情監測，神經母細胞瘤患者血清 NSE 與腫瘤療效和復發相關[12]。化療藥物一般多是免疫抑制藥，對機體的免疫功能有不同程度的抑制作用，機體免疫系統在消滅體內殘存腫瘤細胞上起著很重要的作用，當免疫功能低下時，腫瘤不易被控制，反而加快復發或轉移進程，機體狀態更差，容易發生化療后嚴重感染[13]。化療維持時間越長，化療后骨髓抑制和中性粒細胞減少更明顯，加之免疫力低下，引起感染的機會增多。

研究結果還顯示，在停化療24 h后立即予以rhG-CSF刺激骨髓造血的觀察組患兒嚴重感染發生率顯著低于、感染持續時間顯著短于在出現粒細胞缺乏后再予以rhG-CSF刺激骨髓造血的對照組，差異顯著。rhG-CSF是調節骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，并可增加粒系終末分化細胞的功能，刺激粒、單核巨噬細胞成熟，促進成熟細胞向外周血釋放，并能促進巨噬細胞及噬酸性細胞的多種功能[14]。rhG-CSF對骨髓抑制的療效明顯，不良反應小，安全性高，最佳給藥時機為Ⅱ度骨髓抑制時期[15]。張崇陽[16]也報道rhG-CSF用于惡性腫瘤化療所致的中性粒細胞缺乏癥治療效果佳，支持了本研究結果的成立，盡管研究設計有所差異，選取的對照對象也不同，但均提示了其對化療后感染的預防效果。

綜上所述，兒童神經母細胞瘤化療后感染受到年齡、臨床分期、血清NSE水平、化療藥物、化療維持時間等多種因素影響，在停化療24 h后立即予以rhG-CSF進行預防干預，能夠顯著降低嚴重感染發生率，改善患兒預后。