磷霉素對泌尿系感染常見致病菌的敏感性分析*

劉云寧，湯建華，劉金祿，張 偉，李小鳳**

河北北方學院附屬第一醫院 1 藥學部；2 微生物科，張家口 075000

泌尿系感染（urinary tract infections，UTIs）是臨床常見的感染性疾病，隨著抗菌藥物不合理應用增多，尤其是喹諾酮類藥物的濫用，使得泌尿系感染致病菌耐藥性逐漸增加。磷霉素作為廣譜殺菌藥，具有獨特的抗菌機制，對G-桿菌和G+球菌均有較強抗菌活性[1]。美國感染疾病協會和歐洲臨床微生物和感染疾病協會均推薦磷霉素作為治療急性非復雜性尿路感染的一線藥物[2]。本文通過研究泌尿系感染常見致病菌對磷霉素等不同抗菌藥物的敏感性，為臨床合理選擇藥物提供依據，促進臨床合理用藥。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

對2018 年某三甲醫院泌尿系感染患者清潔中段尿標本進行培養，共分離致病菌724 株；均為非重復菌株。質控菌株：大腸埃希菌ATCC25922、糞腸球菌ATCC29212，購自國家衛健委臨床檢驗中心。

1.2 儀器和試劑

美國BD-Phoenix 100 全自動細菌鑒定系統及其配套的鑒定、藥敏板條（批號8003838）。血瓊脂平板、麥康凱瓊脂平板、M-H 平板（均天津金章科技公司）。磷霉素藥敏紙片（批號CT0183B，英國Oxoid 公司）。

1.3 藥敏試驗

細菌分離培養嚴格按照《全國臨床檢驗操作規程》（第四版）進行。采用美國BD-Phoenix 100 僅對菌落計數≥104CFU·mL-1的菌株進行鑒定和藥敏試驗。磷霉素的藥敏試驗采用紙片擴散法（K-B 法），其中磷霉素對腸桿菌科細菌的判斷標準參照CLSI 2018 磷霉素對大腸埃希菌的判斷標準[3]。

1.4 統計分析

采用WHONET 5.6 軟件進行耐藥資料分析，計數資料應用SPSS 22.0 進行統計，采用卡方檢驗進行耐藥率的比較。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 菌株分布

在本尿標本中共分離出724 株致病菌，以大腸埃希菌為主，有378 株，占52.2%；女性患者遠多于男性，分別為507 例（70.0%）和217 例（30.0%）；女性的大腸埃希菌感染占59.4%，明顯高于男性的35.5%；但男性分離的腸球菌占28.5%，高于女性的12.6%。見表1。

2.2 分離病原菌對常用抗菌藥物的敏感性

在尿標本中分離的大腸埃希菌對磷霉素、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦的敏感率較高，均超過90.0%；肺炎克雷伯菌對磷霉素、美羅培南、亞胺培南、阿米卡星的敏感率較高（87.0%～89.1%），但哌拉西林/他唑巴坦的敏感率較低（69.6%），見表2。糞腸球菌對磷霉素、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸的敏感率均超過90%；屎腸球菌僅對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺的敏感率超過90%，見表3。

表1 尿標本中病原菌的分布及構成比

2.3 產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和非產ESBLs 腸桿科細菌對抗菌藥物敏感性

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs 的檢出率分別為55.0%和56.5%。產ESBLs 的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、磷霉素除外的其他抗菌藥物敏感率均低于非產ESBLs 菌株（P<0.05）。見表4。

2.4 碳青霉烯耐藥腸桿菌對磷霉素的敏感性

碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌共8 株，其中大腸埃希菌（CRECO）2 株、肺炎克雷伯菌（CRKP）6 株。對磷霉素敏感的菌株數共5 株（大腸埃希菌1 株，肺炎克雷伯菌4 株），敏感率為62.5%。

3 討論

磷霉素屬于環氧化物類抗生素，其可抑制細菌早期細胞壁蛋白/肽聚糖和磷酸烯醇丙酮酸酶觸發的肽聚糖的合成，因此對G+菌和G-菌均具有良好的抗菌活性[4]。磷霉素主要以原型經尿排泄，單次給藥的尿藥濃度＞10 mg·L-1，且可以維持48～72 h，在國外已經廣泛用于治療非復雜性尿路感染，并覆蓋泌尿系感染的常見致病菌[5]。我國2015 版《尿路感染診斷與治療中國專家共識》也推薦磷霉素氨丁三醇用于輕中度復雜尿路感染患者的初始經驗治療和反復發作性尿路感染的預防用藥。

表2 尿路感染中腸桿菌科細菌對抗菌藥物敏感率

表3 尿路感染中腸球菌對抗菌藥物敏感率

本研究顯示，在尿液標本中分離的病原菌株以大腸埃希菌最常見，其次為屎腸球菌、糞腸球菌和肺炎克雷伯菌，四者共占76.0%。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對磷霉素的敏感率分別為94.7%、89.1%。糞腸球菌、屎腸球菌對磷霉素的敏感率分別為94.8%、73.5%；與國內外報道基本一致[6，7]。

表4 產ESBLs 和非產ESBLs 的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的敏感率

本研究顯示，大腸埃希菌對阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、環丙沙星、復方新諾明的敏感率分別為55.3%、14.8%、48.7%、50.8%、58.5%、27.3%、31.1%、39.9%；肺炎克雷伯菌對阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、環丙沙星、復方新諾明的敏感率分別為56.5%、30.4%、39.1%、52.2%、54.3%、32.6%、44.4%、52.2%。提示應用頭孢菌素類藥和氟喹諾酮類藥在經驗性治療泌尿系感染的不足。

產ESBLs 是腸桿菌科最常見的耐藥機制，主要產生于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌。一項研究顯示[8]，在尿標本中產ESBLs 腸桿菌科分離率為55.4%。2018 年CHINET 數據顯示，我國大腸埃希菌對三代頭孢菌素及氟喹諾酮類藥的耐藥率為55%～60%[9]。本研究產ESBLs 的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌檢出率分別為55.0%和56.5%，均高于2018 年全國細菌耐藥監測網（CARSS）的數據（52.6%和32.4%），可能與標本來源的局限性有關。產ESBLs 的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對除碳青霉烯類、氨基糖苷類、磷霉素外的抗菌藥物的敏感率明顯低于非產ESBLs菌株。由于碳青霉烯類藥的廣泛使用，導致我國耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）的檢出率逐年升高，隨著對其臨床應用的管控以及氨基糖苷類的腎毒性，限制了該類藥物在泌尿系感染中的應用。本研究中共檢出耐碳青霉烯腸桿科細菌8 株，其中CRKP 6 株、CRECO 2 株，磷霉素的敏感率為62.5%（5 株）。磷霉素對產ESBLs 和非產ESBLs 菌株均有很高的敏感率，兩者差異無統計學意義，因此磷霉素可作為治療耐藥菌株導致的泌尿系感染的治療藥物。

腸球菌的耐藥機制復雜，對頭孢菌素等多種抗菌藥物呈天然耐藥，同時對糖肽類藥可產生獲得性耐藥[10]，是導致泌尿系感染的重要病原菌之一。本研究顯示，糞腸球菌對磷霉素、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺具有較高的敏感性，均超過90%；而對紅霉素、四環素的敏感性分別為10.3%和15.5%。屎腸球菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺具有較高的敏感性，均超過90%，對磷霉素的敏感性為73.5%；而對氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、紅霉素的敏感性均低于5%。數據顯示，屎腸球菌的耐藥率明顯高于糞腸球菌，與文獻報道相符[11]。磷霉素在腸球菌中有較高敏感性，顯示其在經驗性治療泌尿系感染中的優勢。

總之，泌尿系感染病原菌以腸桿科細菌和腸球菌為主，且產ESBLs 腸桿科細菌檢出率較高，耐碳青霉烯類耐藥菌株亦有檢出。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對氟喹諾酮類藥、頭孢菌素耐藥率高，腸球菌固有耐藥性使得可選擇治療的藥物相對較少，而磷霉素對尿標本分離的常見致病菌均具有良好的抗菌活性，可作為泌尿系感染的經驗治療用藥。