免疫檢查點抑制劑相關甲狀腺毒癥

武凌鴿，徐 燕，李乃適

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1內分泌科 國家衛健委內分泌重點實驗室 2呼吸與危重癥醫學科，北京 100730

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是近年來惡性腫瘤治療領域的一項重大突破。其通過針對T細胞的調節，增強抗腫瘤免疫反應，改善惡性腫瘤患者的預后，現已獲批應用于臨床，治療多種腫瘤[1-2]。目前細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated protein-4,CTLA-4)

單克隆抗體和程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)及其配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)單克隆抗體是應用最廣泛的ICIs[3-4]。然而，ICIs在殺傷腫瘤細胞的同時也攻擊正常細胞，出現免疫相關不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。內分泌系統疾病是ICIs治療中發生率較高的irAEs，其中以甲狀腺毒癥在內的甲狀腺功能障礙最為常見[5]，因此，應加強對此類疾病的鑒別診斷和處理。本文討論的甲狀腺毒癥定義為任何原因引起的甲狀腺激素過多，實驗室表現為游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)和/或游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)升高[6]；一般來說，血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平較低。本文對ICIs導致甲狀腺毒癥的相關發生機制、臨床表現、轉歸及處理對策等進行綜述，以期為irAEs的監測與管理提供參考。

1 免疫檢查點抑制劑的藥理作用及免疫相關不良事件發生機制

1.1 藥理作用

免疫監視是指正常人體免疫系統識別并殺死惡性細胞的過程，其主要由淋巴細胞介導，免疫監視能力減弱對癌癥進展十分重要[7]。某些腫瘤細胞因其基因出現不穩定性突變，從而可以逃脫免疫監視[8]。免疫檢查點是指存在于免疫細胞表面、與免疫功能調節相關的小分子，包括CTLA-4和PD-1等，在人體免疫系統中起保護作用，防止T細胞過度激活而導致炎癥損傷。CD28是T細胞表達的免疫檢查點，可與抗原呈遞細胞上的配體B-7結合而激活T細胞[9]。CTLA-4具有比CD28更高的親和力，可與配體B-7結合以減弱T細胞活性。與CTLA-4相似，PD-1與其特定的配體PD-L1、PD-L2結合，可下調T細胞和B細胞活性[1,10]。

ICIs是針對特定免疫檢查點的特異性抗體，與其結合后可促使T細胞大量增殖活化，增強機體對腫瘤抗原的免疫攻擊，殺滅腫瘤細胞。如抗CTLA-4抗體(包括伊匹木單抗、替西木單抗等)可靶向阻斷CTLA-4，抗PD-1抗體(包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗等)及抗PD-L1抗體(包括阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐單抗等)可靶向阻斷PD-1/PD-L1途徑，從而活化T細胞，破壞腫瘤抗原的免疫耐受性，促使T細胞識別并殺死腫瘤細胞[1]。

1.2 免疫相關不良事件發生機制

在殺滅腫瘤細胞的同時，ICIs導致的免疫系統活性增強將破壞對其他正常抗原的耐受性。這種增強活化的T細胞如不能識別自體細胞，進而攻擊人體正常器官系統，則會導致irAEs[11]，細胞因子增加和補體介導的炎癥反應也可能參與這一過程[4]。ICIs治療相關的irAEs涉及皮膚、結腸、肝、肺和內分泌器官等[12]，內分泌系統疾病是最常見的irAEs，包括甲狀腺功能障礙、垂體炎、糖尿病、原發性腎上腺功能不全等。其中，甲狀腺功能障礙是最常見的ICIs相關內分泌不良反應之一[13]，包括甲狀腺功能減退和甲狀腺毒癥兩種表現，主要由ICIs相關甲狀腺炎導致，也存在ICIs相關Graves病的報道。

2 免疫檢查點抑制劑致甲狀腺毒癥發病機制相關研究

2.1 致甲狀腺炎發病機制

2.1.1 細胞學變化

關于ICIs引起細胞學變化導致甲狀腺炎的機制尚未清晰闡明。Delivanis等[14]研究發現，在外周血細胞總數不變的前提下，帕博利珠單抗誘導的甲狀腺炎患者循環中CD14+CD16+單核細胞表面人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)DR表達上調，HLA-DR表達上調激活單核細胞可能是帕博利珠單抗誘導甲狀腺炎的潛在機制，但具體信號通路尚不清楚。Angell等[15]對1例接受納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合治療導致甲狀腺炎的患者進行甲狀腺細針穿刺活檢，發現除橋本甲狀腺炎典型的淋巴細胞和組織細胞聚集體外，還存在大量壞死細胞及CD163+組織細胞和淋巴細胞。雖然自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺組織中可以發現CD163+細胞，但通常不與壞死細胞并存。這一特殊的病理發現可能為免疫治療相關甲狀腺炎提供了細胞學依據，但目前證據尚不足，有待大樣本研究進一步證實。

2.1.2 甲狀腺組織PD-L1/L2表達的特殊性

Yamauchi等[16]對5例甲狀腺癌患者的癌旁正常甲狀腺組織進行PD-L1和PD-L2 mRNA檢測，發現二者均呈強表達，提示甲狀腺可能為細胞毒性T細胞的首選目標。Inoue等[17]發現PD-L1和PD-L2的高表達與惡性黑色素瘤患者的納武利尤單抗治療反應相關，納武利尤單抗可能導致正常甲狀腺組織的免疫耐受性降低。由此推斷PD-1配體在甲狀腺中的高表達是造成ICIs相關甲狀腺炎的可能發病機制，但其相關分子機制需更多研究闡明。

2.1.3 甲狀腺相關自身抗體的作用

甲狀腺相關自身抗體如甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)是否會對甲狀腺irAEs產生主要影響尚無明確結論，目前研究僅為起始階段。部分研究發現ICIs相關甲狀腺功能障礙患者的TPO-Ab和TgAb升高[14,16,18-25]，且與甲狀腺irAEs的發生相關。Kimbara等[26]對168例接受納武利尤單抗治療的晚期實體瘤患者進行研究，發現基線TPO-Ab和TgAb陽性的患者發生ICIs相關甲狀腺功能障礙的比率為40%(14/35)，而基線TPO-Ab和TgAb陰性的患者發生率僅為7%(9/133)(OR=9.19,95% CI:3.53～23.9，P<0.01)；其中，基線TgAb升高與發生甲狀腺功能障礙呈顯著相關(OR=26.5，95% CI:8.18～85.8)。Osorio等[27]的研究也證實TPO-Ab和/或TgAb陽性與發生甲狀腺功能障礙相關。由此可見，基線和治療過程中的TPO-Ab、TgAb升高可能與ICIs致甲狀腺功能障礙有關，但其具體因果關系與發病機理尚不清楚，需大規模臨床研究及相關基礎研究證實。

2.1.4 遺傳學研究

遺傳學方面，有研究表明歐洲人和亞洲人CTLA-4的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism,SNP)，如CT60、JO31、JO30、JO27-1與甲狀腺炎有關，同時也與Graves病相關[28]，這可能導致某些特定基因的人群更易感甲狀腺炎。但irAEs的發生是否與CTLA-4的SNP相關，目前尚無相關研究證實。

2.2 致Graves病發病機制

相關研究提示CTLA-4和PD-L1基因的SNP與甲狀腺irAEs的發生相關。Azmat等[29]報道1例伊匹木單抗致Graves病的案例，提出“CTLA-4抑制劑可激活TSH受體抗體，從而在易感人群中引起Graves病”的假設。Heward等[30]的研究發現CTLA-4 G等位基因與Graves病存在關聯，且與診斷Graves病時FT4的濃度存在相關性，表明該基因可能與Graves病的嚴重程度關系密切。Daroszewski等[31]也發現Graves病患者的血清CTLA-4轉錄物水平升高，同樣支持這一假設。Ting等[32]關于CTLA-4基因多態性的研究發現rs231775和rs3087243可能與中國成人及兒童Graves病相關。在甲狀腺相關眼病方面，高加索人和意大利人CTLA-4外顯子1 SNP的G等位基因攜帶者患病風險增加[33-34]，但在其他人群的研究未證實其與甲狀腺相關眼病存在關聯[35-38]。有研究證實PD-L1基因的3個SNP rs822339、rs2282055和rs1411262與Graves病易感性相關[39]。Hayashi等[40]也發現PD-L1內含子4中8923位的A/C SNP與Graves病相關。

3 不同免疫檢查點抑制劑與甲狀腺毒癥的相關性

由于免疫檢查點抑制劑激活免疫系統，可能攻擊人體正常組織器官導致相應的免疫毒性反應產生，理論上各種ICIs均可能導致irAEs。Barroso-Sousa等[5]納入38項隨機臨床試驗共7551例使用ICIs治療的患者數據進行薈萃分析，發現甲狀腺毒癥總發生率為2.9%；接受聯合治療的患者比單用伊匹木單抗治療的患者出現甲狀腺毒癥的風險更高(OR=4.27，95% CI:2.05～8.90,P=0.001)；使用PD-1抑制劑的患者比使用伊匹木單抗的患者發生甲狀腺功能減退的風險更高(OR=1.89，95% CI:1.17～3.05,P=0.13)；使用PD-1抑制劑的患者比使用PD-L1抑制劑的患者發生甲狀腺毒癥的風險更高(OR=5.36,95% CI:2.04～14.08,P=0.002)；在不同的PD-1抑制劑中，使用納武利尤單抗與帕博利珠單抗的甲狀腺毒癥發生率分別為2.5%與3.8% (P=0.04)。de Filette等[41]納入101項臨床研究共15 986例接受ICIs治療的患者數據進行薈萃分析，其甲狀腺毒癥的發生率分別為：帕博利珠單抗3.7%，納武利尤單抗2.8%，阿維魯單抗2.3%，伊匹木單抗1.4%，伊匹木單抗聯合納武利尤單抗9.4%，伊匹木單抗聯合帕博利珠單抗10.4%。兩項薈萃分析均提示，CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑聯合治療比單藥治療的甲狀腺毒癥發生率高，而PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑的甲狀腺毒癥發生率高，但此結論仍有待大規模臨床研究進一步證實。

4 免疫檢查點抑制劑致甲狀腺毒癥的臨床特點

4.1 臨床表現

ICIs致甲狀腺毒癥的臨床特點多為甲狀腺炎的初期表現，癥狀較輕且無特異性，多在定期監測甲狀腺功能的過程中被發現。其中，體重下降、心動過速(心率>90次/min)是最常見的癥狀，極少數患者發展為Graves病，表現為隨時間推移的甲狀腺毒癥持續不緩解。Lee等[20]研究發現，在發展為甲狀腺毒癥irAEs并有體重記錄的患者中，91%(20/22)接受PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯合治療與89%(8/9)接受PD-1抑制劑單藥治療的患者均出現體重減輕；在有心率記錄的患者中，聯合治療與單藥治療患者發生心動過速的比率分別為38%(8/21)和29%(5/17)。但這些癥狀在惡性腫瘤患者中普遍存在，并非甲狀腺毒癥的特異性癥狀。此外，在表現為甲狀腺毒癥的35例患者中，出現嚴重甲狀腺毒癥的患者少見，僅2例接受聯合治療的患者出現發熱、乏力和心率>130次/min。Barroso-Sousa等[5]的薈萃分析表明，發展為ICIs相關甲狀腺毒癥的患者中僅3.6%癥狀明顯，同樣證實此觀點。

目前僅有4例ICIs致Graves病的病例報道[29,42-44]。所有記錄起病癥狀的患者均表現為心悸，其他癥狀包括體重減輕、食欲增加、懼熱、震顫等。患者從治療初期至發病時間約3周至8年不等；其中2例促甲狀腺素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)陽性[29,42]，其余2例TRAb始終陰性，經131I攝取率和99mTc核醫學影像檢查診斷為Graves病[43-44]。

現有報道ICIs致甲狀腺相關眼病的患者共5例[45-49]，其臨床表現除特征性突眼外，均伴有結膜炎、復視、眼瞼下垂、眶周水腫、眼球固定等癥狀。5例患者發病時均無甲狀腺功能亢進相關臨床表現及實驗室檢查改變，其中2例TRAb陽性，1例未進行檢測，另2例TRAb為陰性，通過眼部影像學診斷為甲狀腺相關眼病[45,49]。

4.2 自然病程與轉歸

ICIs致甲狀腺炎的自然病程主要分為甲狀腺毒癥、甲狀腺功能正常、甲狀腺功能減退3個階段。多數ICIs致甲狀腺毒癥患者在數周內轉為甲狀腺功能減退，而接受聯合治療的患者轉為甲狀腺功能減退所需的時間可能更短。Lee等[20]回顧了45例ICIs相關甲狀腺功能障礙患者病史，發現78%(35/45)的患者最初表現為甲狀腺毒癥，其中80%(28/35)的甲狀腺毒癥患者發展為甲狀腺功能減退。發病時程方面，伊匹木單抗-納武利尤單抗聯合治療組甲狀腺毒癥的發病中位時間(即從首次使用ICIs至生化指標首次提示甲狀腺毒癥時間的中位數)為21 d，而PD-1抑制劑單藥治療組的發病中位時間為47 d，可見聯合治療組的持續時間顯著縮短(P=0.006)。ICIs相關甲狀腺毒癥從發生到演變為甲狀腺功能減退的中位時程約為4～7周[14,16,18,20]。

4.3 鑒別診斷

因接受ICIs治療的患者多為惡性腫瘤，需定期行碘造影劑檢查以評估腫瘤進展情況。碘致甲狀腺功能亢進是指與攝碘量增加有關的甲亢，簡稱“碘甲亢”，可能為ICIs相關甲狀腺毒癥病因之一。碘甲亢與其他原因所致的甲狀腺毒癥臨床癥狀相似，鑒別診斷較為困難。碘甲亢易感人群多為老年人(≥65歲)，既往存在單純或彌漫性結節性甲狀腺腫、Graves病、長期服用含碘藥物(如胺碘酮)、來自碘缺乏地區等[50]，此類人群在ICIs治療期間若出現甲狀腺毒癥應高度警惕碘甲亢。放射性碘攝取檢查對碘甲亢與甲狀腺毒癥的鑒別具有提示作用，Graves病通常表現為放射性碘高攝取，而甲狀腺炎的碘攝取則多為低攝取，在碘暴露后的1～2個月內，碘甲亢患者的放射性碘攝取值通常較低。此外，評估尿碘濃度(根據尿碘/肌酐比值和24 h尿碘水平)對碘甲亢的鑒別也有一定幫助。

ICIs致甲狀腺炎與Graves病的鑒別方面，因ICIs致甲狀腺炎的發病時間及持續時間均較短，而Graves病的持續時間不等，若不及時干預則甲狀腺毒癥的持續時間較長；TRAb陽性可能更傾向于診斷Graves病，但目前報道的ICIs致Graves病的病例TRAb陽性率并不高；甲狀腺炎的超聲表現多為低血流，而Graves病則相反；甲狀腺炎的放射性碘攝取通常顯著減低，而Graves病則通常為高攝取。另外，有研究指出18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正電子發射斷層顯像/計算機體層成像有助于發現甲狀腺炎的早期跡象[14,24-25]，若甲狀腺攝取18F-FDG彌漫性增加則更傾向于甲狀腺炎。

5 免疫檢查點抑制劑致甲狀腺毒癥的處理對策

5.1 甲狀腺炎的處理對策

根據ICIs致甲狀腺炎的起病時間及由甲狀腺毒癥轉為甲狀腺功能減退的時程長短，每3～4周監測甲狀腺功能有助于及時發現異常并在必要時進行干預[51]。甲狀腺毒癥時期的癥狀大多輕微且無特異性，可不予特殊處理，支持治療即可[20,25]；有明顯癥狀者(如心動過速、震顫、焦慮、懼熱等)可加用β受體阻滯劑至癥狀消失后停藥[51]。Peiró等[52]曾使用較大劑量糖皮質激素[潑尼松0.8 mg/(kg·d)]成功緩解2例ICIs致甲狀腺毒癥患者的病情。但目前尚無β受體阻滯劑或糖皮質激素治療效果的系統性研究。因甲狀腺毒癥轉為甲狀腺功能減退過程持續時間不長，應密切監測甲狀腺功能，并及時給予替代治療，可避免其對患者生活及腫瘤治療方面產生不利影響。

5.2 Graves病的處理對策

目前文獻報道的4例ICIs致Graves病患者處理方法與Graves病的治療相似，即明確診斷后，予以抗甲狀腺藥物治療。1例67歲男性黑色素瘤患者接受伊匹木單抗治療，診斷為Graves病后，口服甲巰咪唑30 mg/d，并維持該劑量，完成所有療程后行手術切除黑色素瘤病灶及甲狀腺[29]。1例55歲男性黑色素瘤患者接受替西木單抗治療第8年診斷為Graves病，予卡比馬唑40 mg/d治療，8周后FT4恢復正常水平，12個月后停藥[42]。1例51歲男性患者接受納武利尤單抗治療，診斷為Graves病后，口服甲巰咪唑20 mg/d，60 d后甲狀腺功能恢復正常，甲巰咪唑減量為5 mg/d[43]。另1例66歲男性非小細胞肺癌患者接受納武利尤單抗治療，診斷為Graves病后，口服甲巰咪唑15 mg/d，3個月后在維持甲狀腺功能正常的情況下減量為7.5 mg/d[44]。該4例患者均無甲狀腺疾病的既往史和家族史，文獻均考慮為ICIs相關Graves病，且抗甲狀腺藥物治療取得了較好療效。

目前報道的5例ICIs致甲狀腺相關眼病(治療時均未出現甲狀腺毒癥，僅1例在隨訪2年后出現甲狀腺功能異常[53])患者均接受糖皮質激素治療，治療劑量為潑尼松200 mg/d至甲潑尼龍1 g/d不等，患者病情均有一定程度好轉[45-49]。

5.3 甲狀腺危象的處理對策

ICIs致甲狀腺危象較罕見，目前文獻報道僅3例[54-56]，均以典型的高代謝癥狀起病，病因均考慮為甲狀腺炎，其處理對策以激素和抗甲狀腺藥物為主，但治療方案不完全相同。其中2例僅使用了中至大劑量糖皮質激素，而未使用抗甲狀腺藥物，1例僅使用甲巰咪唑治療；3例患者均較快解除甲狀腺危象，3～5周后甲狀腺功能基本恢復正常。分析原因，考慮ICIs相關甲狀腺炎致甲狀腺細胞被迅速破壞，導致大量甲狀腺激素被釋放，從而誘發甲狀腺危象。ICIs致甲狀腺危象的相關研究目前較少，需積累更多臨床資料以加深對該疾病的認識。

6 免疫檢查點抑制劑致甲狀腺毒癥的預后

ICIs致甲狀腺毒癥患者多數臨床轉歸為甲狀腺功能減退，應用甲狀腺素替代治療后，一般不影響生活質量。關于ICIs致甲狀腺功能障礙患者生存期的相關研究較少，可能與較好的免疫治療效果及更長的生存期相關。Osorio等[27]對48例接受帕博利珠單抗治療的晚期非小細胞肺癌患者進行分析，發現甲狀腺功能障礙患者的中位生存期顯著高于甲狀腺功能正常的患者(40個月比14個月，HR=0.29,95% CI:0.09～0.94,P=0.029)；前者無進展生存期雖然較后者更長，但無統計學差異(8個月比2個月，HR=0.58，95% CI：0.27～1.21,P=0.14)。但該結論尚需大樣本研究進一步證實。

7 小結

甲狀腺毒癥在ICIs治療相關irAEs中較為常見，其臨床表現多為懼熱、體重減輕等非特異性癥狀。因此，臨床醫生在使用ICIs的過程中，應密切監測甲狀腺功能相關指標，及時予以診治，避免延誤病情。多數ICIs相關甲狀腺毒癥患者癥狀較輕，無需特殊治療，部分患者可加用β受體阻滯劑對癥治療。對于ICIs導致的Graves病，以抗甲狀腺藥物和β受體阻滯劑等對癥治療為主；對于極少量甲狀腺危象病例，考慮為ICIs相關甲狀腺炎所致，按照甲狀腺危象治療常規進行處理可得到有效控制，而糖皮質激素的使用是否值得推薦尚待進一步證實。隨著ICIs的廣泛應用，免疫治療相關甲狀腺毒癥將越來越常見，對其開展全方位、多角度的研究具有重要臨床意義。

作者貢獻：武凌鴿負責文獻檢索、數據分析及文章初稿撰寫；李乃適、徐燕負責文章初稿修訂；李乃適負責文章審校。

利益沖突：無