新型冠狀病毒肺炎合并肥胖癥的評估與治療策略

王詩蕊，陳 適，朱惠娟

1中國醫學科學院 北京協和醫學院臨床醫學八年制，北京 100730 2中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院內分泌科 國家衛健委內分泌重點實驗室，北京 100730

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是可導致多臟器受累的急性傳染病，重癥COVID-19患者的死亡率高達38%[1]，早期識別可能發展為重癥的COVID-19患者并及時干預具有重要意義。其中，肥胖人群在COVID-19大流行中面臨的重癥及死亡風險逐漸受到人們關注。2016年，全球有19億人口超重，6億人口肥胖，肥胖人群占全球總人口的13%[2]。肥胖可直接影響呼吸、心血管、免

疫等多個器官/系統的功能，肥胖癥患者合并高血壓、心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructivesleep apnea syndrome，OSAS)、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、2型糖尿病等疾病的風險顯著升高。高肥胖患病率要求醫務人員重視合并肥胖的COVID-19患者的評估與治療。本文從肥胖與COVID-19預后的相關關系出發，探討合并肥胖的COVID-19患者的評估方法及治療策略，旨在為臨床診療提供借鑒。

1 肥胖與新型冠狀病毒肺炎的預后關系及其影響因素

1.1 預后

1.1.1 死亡

一項納入14項研究的Meta分析顯示，肥胖為COVID-19患者死亡的獨立危險因素(OR=1.37，95% CI：1.06～1.75)[3]。超重患者同樣面臨較高的死亡風險，一項納入6項回顧性研究的Meta分析顯示，相較于正常體重人群，體質量指數(body mass index，BMI)超過25 kg/m2者感染COVID-19后死亡風險顯著增高(OR=3.68，95% CI：1.54～8.83)[4]。此外，BMI與COVID-19患者死亡率呈線性相關，BMI每增加1 kg/m2，COVID-19患者死亡率增加6%[5]。

1.1.2 發展為重癥

盡管不同研究對重癥COVID-19的定義不同，但研究結果相對一致，均表明肥胖患者發展為重癥的風險增加。一項納入383例COVID-19患者的中國臨床研究，按照國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案》對患者進行分型，發現相較于正常體重患者，超重、肥胖患者發展為重型COVID-19的OR值分別為1.84(95% CI：0.99～3.43，P=0.05)和3.40(95% CI：1.40～2.86，P=0.007)[6]。COVID-19患者所需治療強度可側面反映其病情嚴重程度，相較于非肥胖癥患者，肥胖癥患者需住院治療、ICU治療及機械通氣的風險均較高[3,7-8]。

1.2 影響因素

肥胖與COVID-19相關關系可能受年齡、性別、合并癥等因素影響。

1.2.1 年齡

年輕COVID-19患者和高齡COVID-19患者哪一類人群更易受肥胖影響尚存在爭議。Soeroto等[7]納入7項研究進行Meta分析，發現BMI對 COVID-19不良結局的影響隨患者年齡增長而減小；但Seidu等[9]納入5053例COVID-19患者進行亞組分析發現，年齡≥60歲的超重及肥胖患者(RR=3.41，95% CI：2.28～5.09)相較于年齡<60歲的患者(RR=1.47,95% CI：0.90～2.40)更易發展為重癥(P<0.001)。不同研究之間的結果差異可能與不同的結局設定以及對年齡變量的處理有關[10]。

1.2.2 性別

肥胖與COVID-19預后的相關關系存在性別差異，男性患者受肥胖影響較大。一項納入504例COVID-19患者的研究顯示，在男性患者中，肥胖癥患者的死亡風險是非肥胖癥患者的1.4倍(95% CI：1.0～2.0，P=0.03)，但在女性患者中，肥胖與死亡率無此相關關系[11]。另一項納入384例患者的研究同樣僅在男性亞組中觀察到肥胖為重型COVID-19的獨立危險因素[6]。這種性別差異可能與男女脂肪分布差異有關，相較于女性，男性內臟脂肪較多，既往研究表明內臟脂肪含量與超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP)水平呈正相關，促炎效應更強[11-12]。因此，男性患者感染COVID-19后可能發生更強的炎癥反應，從而更易發展為重癥。

1.2.3 合并癥

Meta分析提示，高BMI對不合并糖尿病、高血壓的COVID-19患者的影響較大[7]。盡管該現象的具體機制未明，卻提示我們在臨床工作中不能忽視未合并高血壓、糖尿病的“低危”肥胖患者的診治[13]。

2 新型冠狀病毒肺炎患者肥胖及相關合并癥的評估

2.1 肥胖程度評估

BMI是目前廣泛采用的評價人體肥胖程度的指標，世界衛生組織將肥胖定義為BMI ≥ 30 kg/m2，將超重定義為BMI ≥ 25 kg/m2且<30 kg/m2[2]；由于人種差異，中國診斷肥胖和超重的界值略低，分別為28 kg/m2和24 kg/m2[14]。肥胖、超重與COVID-19不良結局之間關系明確，所有COVID-19確診患者均應測量BMI水平。由于年輕患者較少合并基礎病，肥胖可能是年輕患者發展為重癥的最重要的一項危險因素，因此，應尤其重視對年輕患者BMI的評估。

如前文所述，肥胖與COVID-19預后的關系可能受脂肪分布的影響，腹型肥胖患者內臟脂肪含量高，面臨的健康風險更高[15]。盡管BMI能夠簡單便捷地評估患者肥胖程度，但仍存在一定局限性，除BMI外，還應測定患者腰圍、腰臀比以識別腹型肥胖患者[16]。Petersen等[17]比較了COVID-19患者的腰圍，發現ICU患者及需要機械通氣的患者的腰圍顯著較大；目前尚無COVID-19患者腰臀比的研究報道，但一項關于肥胖人群炎癥指標的研究發現，白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平與腰臀比相關，而與BMI無關[18]。考慮到COVID-19的多臟器損傷與細胞因子風暴關系密切，BMI結合腰臀比或許能夠更好地反映患者的基礎炎癥狀態，為預后評估提供參考[19]。對腹型肥胖的評估在我國尤為重要，因為亞裔人群常在較低BMI水平即出現內臟脂肪的堆積，同時伴有心血管、呼吸系統疾病風險的增加。此外，還應關注老年患者的腹型肥胖情況，老年人存在肌肉量減少、脂肪量增多的體成分變化趨勢，皮下脂肪向內臟脂肪轉化，相較于BMI，腰圍、腰臀比能更好地評估老年患者的肥胖程度[10,20]。也可通過CT直接測量內臟脂肪面積計算內臟脂肪含量。對武漢143例COVID-19患者的分析顯示，高內臟/皮下脂肪比值是危重型COVID-19的獨立危險因素(OR=2.47，95% CI：1.05～5.98)[21]。

2.2 肥胖相關合并癥的評估

肥胖患者感染COVID-19后預后不良可能與其常合并多個系統基礎疾病有關。應詳細詢問患者既往史，如是否合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病、OSAS等呼吸系統疾病[22-23]以及高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等心血管疾病[24-25]。還應完善血脂、血糖、肝功能、肝臟影像學等檢查，評估患者是否合并高脂血癥、糖尿病、NAFLD等代謝相關性疾病[26-28]，部分患者可因感染COVID-19而出現應激性高血糖和高脂血癥[29]。

重癥COVID-19患者常合并凝血異常，以D-二聚體和纖維蛋白原升高為特征，易發生血栓事件[30]。肥胖是血栓形成的危險因素，對于肥胖癥患者，應注意監測凝血指標，若為危重癥患者，應常規篩查超聲，警惕深靜脈血栓形成、肺栓塞的發生[31]。

重癥COVID-19的突出特點之一為細胞因子風暴，而肥胖導致的全身慢性炎癥狀態可能加劇這一炎性反應[32]。因此，關注肥胖患者炎癥指標的變化，如鐵蛋白、CRP、紅細胞沉降率、血小板、IL-6等，可幫助早期識別預后不良的患者[33]。

3 新型冠狀病毒肺炎合并肥胖患者的治療

鑒于慢性炎癥狀態、細胞因子風暴可能是導致肥胖患者預后不佳的重要因素，研究者們嘗試使用托珠單克隆抗體等IL-6受體抑制劑進行治療，然而Ⅲ期臨床試驗結果顯示，托珠單克隆抗體未能改善受試者的臨床結局[34]。在缺乏特效藥的情況下，充分認識肥胖癥患者面臨的疾病風險，更加積極地予以預防性抗凝、通氣支持，并對患者的飲食及合并癥進行管理，可能是改善肥胖患者預后的可行方法[10,35]。

3.1 營養支持

隔離治療限制了營養師對COVID-19患者進行全面的營養評估與膳食指導，但醫務人員仍可通過血常規、白蛋白、維生素D等實驗室檢測簡單評估患者的營養狀態[29]。COVID-19合并肥胖癥患者的膳食計劃可從能量、成分兩方面進行設計。對于超重、肥胖的重癥患者，每天熱量攝入應不超過理想體重×20 kcal/kg，每周減輕2～3 kg體重為宜。成分方面，高蛋白飲食[2～2.5 g/(kg·d)]對超重、肥胖患者有利。肥胖癥患者常合并維生素D、ω-3脂肪酸、鋅、硒等微量元素的缺乏，導致免疫功能受損，應注意補充[29,36]。

3.2 抗凝治療

對于需住院治療的COVID-19合并肥胖癥患者，應常規給予抗凝治療，但關于抗凝劑量尚未達成共識。美國胸科醫師協會建議給予預防劑量抗凝(低分子肝素4000～6000 IU/d)[31]。然而，盡管預防劑量抗凝能夠顯著降低患者死亡率，深靜脈血栓形成的發生率仍然較高，故有學者提出可使用治療劑量的抗凝方案[37]。法國的專家共識建議肥胖癥患者使用低分子肝素4000 IU/12 h或6000 IU/12 h抗凝[38]。鑒于尚無明確證據支持使用治療劑量低分子肝素抗凝，考慮到潛在的出血風險，仍建議使用預防劑量抗凝[31]。

3.3 氣道管理

肥胖會導致肺及胸壁順應性下降、氣道阻力增加、通氣-血流不匹配等一系列呼吸道問題，氣道管理對于合并肥胖癥的COVID-19患者十分重要[10,22]。如COVID-19患者出現呼吸窘迫，早期氣管插管可能有助于改善預后[39]。肥胖癥患者氣管插管難度較大，易出現血氧飽和度驟降，在插管時應充分給予預氧合，建議請經驗豐富的麻醉科醫師使用可視喉鏡插管；此外，應設置中、高呼氣末正壓以保證較高的跨肺壓，避免氣道塌陷；盡管肥胖癥患者的搬動對于醫護人員挑戰較大，仍應堅持進行俯臥位通氣[40-41]。相較于正常體重患者，合并肥胖癥的COVID-19患者可能需要更高的吸入氧濃度，所需脫氧時間也更長[42]。

3.4 合并癥控制

合并高血壓、高脂血癥的肥胖COVID-19患者，可繼續平時的降壓、降脂方案。盡管曾有對于血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素2受體阻滯劑(angioten-sin receptor 2 blocker，ARB)、他汀類藥物的擔憂，認為這幾類藥物可能通過調高ACE2表達增加COVID-19的感染、死亡風險，但現有證據均不支持該假說，繼續使用ACEI、ARB及他汀類藥物治療是安全可行的[33]。

除常規的飲食控制、血糖監測外，糖尿病患者的藥物控制應根據其病情決定。輕癥或無癥狀的門診患者可繼續原控糖方案，對于病情較重、需住院治療的患者，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制劑可增加患者脫水、正常血糖酮癥酸中毒、尿路感染的風險，建議暫時停用，改用胰島素治療；需轉入ICU的危重癥患者均應使用胰島素治療。胰島素治療過程中，應注意監測水、電解質平衡，警惕低鉀血癥的發生[33,43]。

4 小結

流行病學研究顯示，肥胖癥患者感染COVID-19后重癥和死亡風險較大。醫護人員應通過BMI、腹圍、腰臀比等指標評估患者肥胖程度，識別高風險的肥胖癥患者，并在營養、氣道管理、抗凝、合并癥控制等方面采取積極干預措施，以改善合并肥胖癥的COVID-19患者的預后。

作者貢獻：王詩蕊負責資料收集、論文撰寫；陳適、朱慧娟負責選題構思、論文修訂。

利益沖突：無