腦腫瘤患者術后認知功能障礙

王雅寧，陽天睿，馬文斌

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院神經外科，北京 100730

腦腫瘤可分為原發性與繼發性，前者發病率為22.52/100萬[1]，后者在惡性腫瘤發病率736.2/100萬的基礎上，其中0.82%～28.2%的患者會發生顱內轉移[2]。目前，腦腫瘤仍采用手術為主的綜合治療，其預后已得到不同程度的改善，但仍不可避免地出現手術相關并發癥。認知功能障礙是常見的腦腫瘤術后并發癥之一，可顯著影響患者生活質量，其發生與腫瘤直接作用和/或全麻切除手術相關。本文主要對腦腫瘤患者術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)的原因、分子機制、評估方式以及治療方案進行梳理和總結。

1 原因

1.1 腫瘤因素

認知功能損傷是腦腫瘤進展過程中的常見并發癥，腦腫瘤本身可通過多種途徑損傷神經功能，如隨腫瘤體積的增大，其會壓迫正常腦組織，從而影響大腦功能；當腫瘤體積增大至一定程度或向腦室系統擴散時，可能導致顱內壓增高，引起認知功能異常。通常情況下，腫瘤的體積越大，對認知功能的影響也越大[3]。腫瘤還可通過異位分泌激素來影響機體內分泌平衡，導致癲癇或神經聯絡纖維破壞，引起認知功能障礙。不同部位的腦腫瘤會導致不同的認知損傷，如位于語言功能區的腫瘤常導致語言及執行力相關障礙，位于顳葉和額葉的腫瘤會影響命名能力，額葉腫瘤還會引起注意力減退，島葉腫瘤會影響命名能力并輕度影響記憶力等[4]。目前位于大腦左右半球的腫瘤對認知功能影響的差異尚存爭議。有研究認為影響認知水平的腫瘤多位于大腦右半球[5]，亦有研究顯示腫瘤位于左/右半球對認知功能的影響無顯著性差異[6]。生長速度方面，通常認為腫瘤生長速度快的患者認知功能障礙較為嚴重。關于腫瘤級別，患高級別腦惡性腫瘤患者的認知功能障礙程度通常較低級別腦腫瘤的患者更嚴重[3]。

腫瘤所致的認知功能障礙通常在術前已存在，且是較多患者就診的原因。盡管術后腫瘤被切除，腫瘤對認知功能的損傷仍會持續一段時間，需納入POCD的考慮范疇。

1.2 手術因素

顱腦手術也會導致認知功能的改變，術中腦組織的切除、操作不當引起的腦組織或神經損傷均可能增加POCD發生風險。出現POCD的腦腫瘤患者通常記憶力、注意力及執行能力等方面受較大影響。一項納入59例世界衛生組織(World Health Organization,WHO)分級為Ⅰ～Ⅲ級彌漫性膠質瘤患者的研究發現，42%的患者術后認知功能下降，其中17%出現多個領域認知功能下降，最常受影響的是注意力(17%)及信息加工速度(15%)[5]。

此外，全麻手術本身也會影響患者的認知功能。研究表明，全麻手術會增加POCD的發生風險[7]。ISPOCD1研究中入選1218例全麻手術患者參與POCD相關調查，60歲以上患者中，25.8%在術后1周出現POCD，9.9%在術后3個月新發POCD[8]。急性POCD多出現在手術后至出院期間，且多數患者可在術后3～6個月內自然消退，但持續性POCD可導致患者在術后數月甚至數年內存在認知缺陷[8-9]。有研究表示，POCD對患者的死亡風險具有一定的預測作用，出院時存在POCD的患者術后3個月內死亡風險顯著增加(HR=1.63,95% CI:1.11～2.38,P=0.01)[10]。綜上，腦腫瘤患者發生POCD較為普遍，其可能影響患者預后。

2 分子機制

目前認為POCD的發生可能與多種分子相關，如炎癥因子白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)、S100β蛋白、活性氧、神經遞質谷氨酸等。

2.1 炎癥因子

在多種手術后，外周血炎癥因子水平均與認知功能障礙程度呈正相關，其中以IL-6的相關性最為顯著，TNF-α亦有一定相關性[11-12]。一項Meta分析[13]對非心臟手術患者的研究發現，術后外周血S100β水平升高與POCD密切相關。炎癥因子引起POCD的可能原因：與術后顱外炎癥招募外周血中巨噬細胞等炎癥細胞類似，顱內手術造成的組織損傷可激活神經膠質細胞，主要包括小膠質細胞與星形膠質細胞。小膠質細胞是中樞神經系統常駐的免疫細胞，屬于單核-巨噬細胞系統，可發揮與巨噬細胞相似的功能，術后炎癥可使其激活并分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子以及活性氧，引起腦組織炎癥損傷和氧化損傷，導致POCD。星形膠質細胞是中樞神經系統中數量最多的膠質細胞，其分泌的S100β蛋白在維持中樞神經系統環境穩態及調控炎癥損傷相關通路中具有重要作用，低濃度S100β具有支持和營養神經的作用，但濃度升高則會介導神經毒性通路的活化并直接導致神經損傷[14]，S100β升高也可促進小膠質細胞產生活性氧進而損傷腦神經[15]。

2.2 活性氧

活性氧的來源包括手術造成的組織損傷、傷口愈合、腫瘤及術后炎癥反應等。中樞神經系統中的活性氧主要來自小膠質細胞，其可與炎癥因子共同作用直接損傷神經細胞，也可通過破壞血管內皮細胞從而促進外周血中炎癥細胞及炎癥因子進入腦組織并造成組織損傷；還可通過增強HMGB1的功能，間接影響神經元功能[16]。

2.3 高遷移率族蛋白B1

術后局部炎癥因子聚集、活性氧濃度增高等可促進HMGB1表達，HMGB1可反饋性地增強炎癥反應，促進炎癥信號傳導通路的活化以及活性氧的釋放。動物模型顯示，單次使用HMGB1即可誘導小鼠出現POCD，使用抗HMGB1抗體后，小鼠炎癥因子水平下降，POCD的程度明顯緩解[17]，提示HMGB1在調節術后炎癥反應致POCD的過程中發揮重要作用。

2.4 谷氨酸

盡管大腦的多數區域均與認知功能相關，但海馬作為公認的學習、記憶主要功能區，在POCD的發生中起關鍵性作用。神經遞質谷氨酸可調節海馬神經元的谷氨酸受體水平及突觸可塑性，從根本上影響學習、記憶等認知功能。TNF-α通過調節谷氨酸受體的數量從而抑制谷氨酸信號傳導，保護神經功能。HMGB1則通過增強谷氨酸信號傳導加劇神經損傷與神經退化[12]。但有研究表明，在手術治療的患者中，POCD組與非POCD組TNF-α水平并無顯著差異，也有研究發現，TNF-α是慢性炎癥反應的重要靶點，可能是介導神經功能損害的重要分子，但最終結論仍有待探究[13,18]。

因此，腦腫瘤術后，以小膠質細胞與星形膠質細胞為主的神經膠質細胞可分泌炎癥因子及過量活性氧，通過調節神經細胞谷氨酸信號轉導、突觸可塑性等一系列通路，對神經細胞的功能造成損傷，最終表現為POCD[12]。

3 評估方法

腦腫瘤患者的POCD常表現為注意力、記憶、執行功能和語言等多領域出現缺陷。認知功能障礙通常由術前與術后的對比可知，但目前尚無統一的評估方法。現有研究中，主要分為認知功能障礙篩查和專業的神經心理學測試。

3.1 認知功能障礙篩查

由于腦腫瘤患者的神志、體力狀況受影響，對認知功能的評定配合度較差，因此，耗時較短的認知功能障礙篩查接受度更高。該類篩查主要包括簡易精神狀態評價量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)。

3.1.1 MMSE

MMSE是Folstein于1975年研制，是目前影響力最大的標準化智力狀態檢查工具之一，可有效評估患者認知功能障礙程度，反映患者整體認知能力的偏差和障礙[19]。該量表主要對定向力、記憶力、計算力、語言能力、執行能力和視空間能力6個維度進行評估，總分30分，判定標準為文盲組17分、小學組20分、中學及以上組26分，低于上述界線分數為認知功能受損。目前,MMSE廣泛用于伴慢性疾病的老年群體認知能力的測定[20]。

3.1.2 MoCA

MoCA量表來源于臨床經驗，并在MMSE的基礎上形成，可更精確地評定輕度認知功能障礙[21]。該量表分為對視空間與執行能力、命名、記憶力、注意力、語言、抽象、延遲回憶等方面的評估，總分為30分，>25分為正常，18～25分為輕度認知功能障礙，10～17分為中度認知功能障礙，<10分為重度認知功能障礙。其中，若受試者受教育年限小于12年，則可在總測試結果上加1分。該量表目前多應用于初診為帕金森病患者的輕度認知功能障礙及癡呆癥狀的篩查[22]。

上述量表應用廣泛，且評估所需時間短，對腦腫瘤患者POCD的評定可行性較高[23-24]。本中心對腦腫瘤患者POCD的評估中，在進行充分的文獻調研的基礎上亦選用了上述量表[25]，患者配合度高。但該量表亦存在一定局限性，如無法對單一認知功能障礙進行詳細評價。因此，若需有針對性對某一維度認知功能障礙進行評估，則應選擇更加專業的神經心理學測試。

3.2 專業的神經心理學測試

專業的神經心理學測試能對包括學習、記憶、認知加工速度和執行功能等各個方面進行詳細評估，主要評估工具包括評估注意力的數字警覺測試(digital vigilance test,DVT)、連線測驗(trail making test,TMT)，評估流暢性的控制語言聯想測驗(controlled oral word association,COWA)、圖形流暢性測試(figural fluency test,FFT)以及評估記憶力的Rey-Osterrieth復雜圖形測試(Rey-Osterrieth complex figure test,RCF)、霍普金斯語言學習測驗(Hopkins verbal learning test,HVLT)等。這些評估手段能更加有針對性地評估患者各個維度的認知功能，幫助臨床工作者對POCD產生全面、詳細、精準的認識。雖然部分研究采用此方法對腦腫瘤患者認知功能進行測定[26-27]，但因耗時較長，且需患者有極高的配合度，其臨床應用受限。

4 治療

目前對于腦腫瘤患者手術及其他針對性治療(包括放療和化療)后導致的POCD，尚缺乏公認有效的標準治療方案，所有針對腦腫瘤患者認知功能損傷的治療均處于研究的起步階段。

4.1 非藥物治療

非藥物治療主要是指認知康復鍛煉。Gehring等[28]對認知康復鍛煉的內容進行了總結，其主要包括5種方式：(1)改變環境，從而使患者減少對認知能力的依賴；(2)指導患者使用外部輔助工具和技術，彌補其認知功能缺陷；(3)進行專業的訓練，使其形成內部策略，幫助患者保持專注、增強記憶力；(4)在專業人員的指導下反復訓練某一領域的認知能力，通過“重復刺激”達到訓練效果；(5)針對神經功能、認知功能缺陷以及這些缺陷對患者日常生活造成的影響進行心理輔導和教育。

認知康復鍛煉在腦腫瘤患者中的應用取得了較為滿意的成果。Hassler等[29]對11例高級別膠質瘤患者(WHO分級Ⅳ級6例、Ⅲ級5例)進行認知康復鍛煉的研究，結果發現對高級別膠質瘤患者進行每周1次的集體性神經認知訓練是可行的，可使患者記憶力和注意力得到明顯提高。一項多中心隨機對照研究[30]納入了行手術治療后出現POCD的140例膠質瘤患者(WHO分級Ⅱ級117例，Ⅲ級23例)，并隨機分為研究組(n=70)和對照組(n=70)。研究組進行認知康復鍛煉，內容主要包括記憶力、注意力和執行能力的訓練，對照組接受常規治療。結果顯示，研究組訓練結束即刻時的自我認知功能及主觀感受能力均優于對照組，而注意力和言語記憶能力等客觀測驗結果與對照組無明顯差異；但訓練結束后6個月再次進行評定，研究組患者的注意力和言語記憶能力均明顯優于對照組。這一結果提示認知康復鍛煉對改善腦腫瘤患者的POCD具有積極作用。

4.2 藥物治療

對于POCD的治療，尚缺乏公認有效的治療藥物，目前應用較多的主要分為三類，即中樞神經系統興奮類藥物、乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑類藥物。

4.2.1 中樞神經系統興奮類藥物

該類藥物以哌甲酯和阿莫達非尼為代表。哌甲酯是一種溫和的中樞神經系統興奮劑，可引起多巴胺和去甲腎上腺素釋放增多，從而產生中樞神經系統興奮作用，且該藥物可被小腸上段快速吸收，并迅速穿透血腦屏障，這一特性為其發揮良好效果奠定了基礎。目前哌甲酯已被批準用于治療注意力缺陷障礙和嗜睡癥[31]。阿莫達非尼是一種多巴胺受體拮抗劑和多巴胺再攝取抑制劑，其作為一種中樞神經系統興奮類藥物目前已被美國食品藥品監督管理局批準用于治療嗜睡癥、睡眠呼吸暫停綜合征和由于工作性質引起的過度嗜睡[32]。雖然從藥物作用機制出發，上述兩種藥物可能會對腦腫瘤患者認知功能障礙有一定的治療效果，但臨床研究結果顯示，其對腦腫瘤患者認知功能的改善，包括記憶力和執行能力并未產生顯著效果[31-32]。或許未來隨著研究的進一步深入，可以發掘其更高的價值。

4.2.2 乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物

該類藥物以多奈哌齊最具代表性。作為一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，其能夠可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶活性，且具有對乙酰膽堿酯酶選擇性強，耐受性好的特點，已證實對中、重度阿爾茨海默癥患者的認知功能改善有效[33-34]，同時還可改善帕金森、多發性硬化、創傷性腦損傷以及健康成年人的認知功能[35]。而基于影像學的研究結果顯示，多奈哌齊的使用可增加認知相關腦區的血流灌注[36]。

針對多奈哌齊治療腦腫瘤患者合并的認知功能損傷，目前已進行了一系列研究，且取得了可喜成果。Shaw等[37]在24例經手術確診后行放療治療的腦腫瘤患者中進行了一項Ⅱ期單臂臨床研究，比較了多奈哌齊用藥24周后患者的認知功能變化，結果發現治療24周后，患者的注意力、言語記憶/流暢性、圖形記憶等能力均得到了顯著改善(P<0.05)。該團隊在此研究基礎上進一步擴大樣本量，并開展了Ⅲ期隨機對照研究[38]。該研究對156例腦腫瘤患者進行隨機分組并比較了應用多奈哌齊和安慰劑的患者在給藥24周后認知功能的差異，結果顯示兩組綜合認知功能并無明顯區別，但多奈哌齊組患者在記憶力、運動速度和靈活性方面較安慰劑組明顯改善。因此，多奈哌齊可能是治療腦腫瘤患者認知功能障礙很有前景的一種藥物，尤其是對特定認知功能障礙的治療，這對未來該藥物的應用方向起到了重要提示作用。

4.2.3 NMDA受體拮抗劑類藥物

NMDA受體是神經元中主要的興奮性神經遞質——谷氨酸激活的受體之一，其參與學習和記憶過程[39]，異常刺激NMDA可導致興奮性毒性，因此阻斷NMDA受體的異常興奮可保護神經元免受興奮性毒性的損傷。在患者認知功能層面，該類藥物多作為保護性預防用藥，其典型代表為鹽酸美金剛[40-41]。目前針對鹽酸美金剛的神經保護作用亦開展了一系列臨床研究。Brown等[42]進行的一項隨機雙盲對照試驗納入149例腦轉移瘤患者，比較了鹽酸美金剛治療24周的患者與使用相同周期安慰劑的患者之間認知功能的差異，結果發現鹽酸美金剛治療組在執行能力(P=0.008)、信息加工速度(P=0.0137)和延遲記憶(P=0.0149)方面的能力均優于安慰劑組。然而該研究納入的患者并不包括行手術治療者，因此該研究中患者的認知功能障礙多是由腫瘤本身或其他針對性治療手段導致。考慮到該藥物的作用機制，其可能對POCD亦起緩解作用，但需大規模隨機對照試驗進行驗證。

除上述藥物外，還包括一些新興治療手段，如環氧酶-2抑制劑、他汀類藥物，鎮靜藥物如優選美托咪定，局麻藥物如利多卡因等，但均處于初期研究階段。

5 小結與展望

雖然針對腦腫瘤治療的相關研究不斷更新，新興治療手段也在不斷發展，但腦腫瘤，尤其是惡性程度高的腦腫瘤患者的預后仍極不理想。有學者認為，針對惡性腦腫瘤患者POCD的治療缺乏必要性。然而，隨著患者對生活質量要求的不斷提高，POCD得到了越來越多的關注。目前針對腦腫瘤患者POCD的研究尚不完善，診斷和治療均處于臨床研究階段，缺乏統一的標準和指南指導。因此，對認知功能障礙評估方法的明確和統一，對POCD分子機制及治療的進一步深入探討將成為未來研究的方向和目標。

作者貢獻：王雅寧進行文章結構構思，查閱文獻并撰寫論文；陽天睿參與論文撰寫；馬文斌明確論文方向并指導論文修改。

利益沖突：無