青年男性亞急性小腦性共濟失調的罕見病因

敖冬慧，劉昕超，彭 斌，朱以誠，崔麗英，姚 明

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1神經科 2感染內科，北京 100730

1 病例簡介

患者男性，31歲，因“頭暈3個月，行走不穩2個月”于2017年7月26日收住北京協和醫院神經科。患者入院前3個月出現行走時頭暈、身體不穩感。1個月后靜坐時亦有頭暈，并出現行走不穩、直線行走不能、醉酒樣步態。于當地醫院就診，查血常規、肝腎功能、維生素B12、葉酸、甲狀腺功能、腫瘤標志物均未見異常；胸部CT、腹部超聲未見占位性病變；頭顱MRI平掃示小腦輕度萎縮；腰椎穿刺示腦脊液壓力及生化均正常，白細胞20/mL，淋巴細胞為主，病原學(包括細菌、隱球菌抗原、結核核酸、TORCH)陰性。外院考慮“亞急性小腦炎可能”，給予人免疫球蛋白(25 g×5 d)以及激素沖擊(500 mg×3 d→250 mg×2 d→150 mg×3 d后改口服并逐漸減停)治療，癥狀無緩解且進一步進展，出現坐位不穩、不能獨立行走、雙手持物不穩及言語不清，遂收住北京協和醫院神經科。

患者否認病程中發熱、四肢麻木，無僵直、運動遲緩，無明顯體重下降。平素飲食均衡，長期中等量飲酒，否認重金屬、化工品、違禁藥品等接觸史，否認類似疾病家族史。

1.1 入院查體

生命體征正常，心臟、肺、腹部查體未見異常。神經系統查體：神清，構音障礙，對答切題。高級智能粗測正常，簡易精神狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評分為28分。雙眼左右側視可見水平眼震，余顱神經檢查陰性。四肢肌力正常，肌張力減低，雙膝“鐘擺征”陽性，雙側病理征陰性。雙手輪替笨拙，雙側指鼻、跟膝脛試驗不穩，意向性震顫明顯，雙側“反擊征”陰性，行走不穩、步基寬。深/淺感覺檢查未見異常。頸軟，“腦膜刺激征”陰性。植物神經系統檢查未見異常。

1.2 入院診斷

1.2.1 定位診斷：頭暈、醉酒樣步態、四肢共濟失調、言語障礙結合眼震、肌張力減低、“鐘擺征”陽性，不伴有深感覺減退，考慮小腦性共濟失調，小腦蚓部和雙側小腦半球均受累。

1.2.2 定性診斷：青年男性，亞急性起病，表現為進展性小腦性共濟失調，伴小腦輕度萎縮而無顱內局灶病變，病因首先考慮非典型感染、自身免疫性小腦性共濟失調和副腫瘤性小腦變性。導致進展性小腦性共濟失調的病因有JC病毒感染引起進行性多灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)、朊蛋白病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)。JC病毒通常在免疫缺陷的宿主中再激活可以引起PML。除典型PML外，JC病毒還能引起小腦顆粒細胞神經元病變，伴小腦萎縮，可不伴小腦、腦干和幕上白質病變，下一步需完善人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)篩查、復查腰椎穿刺送檢腦脊液JC病毒核酸以明確診斷。該患者臨床上無認知功能減退和肌陣攣，頭顱MRI未見“花邊征”和基底節“丘腦枕征”等異常信號，不支持CJD，但不典型CJD早期可以共濟失調為主要表現，下一步需復查腰椎穿刺送檢腦脊液14-3-3蛋白以及完善腦電圖排查。常見的自身免疫性小腦性共濟失調有谷酸脫羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65,GAD65)抗體相關的共濟失調、Tr[delta/notch樣表皮生長因子相關受體(delta/notc-like epidemal growth factor-related receptor,DNER)]抗體相關的小腦性共濟失調，診斷需進行相關抗體檢查。自身免疫性疾病大多對免疫治療反應較好，但該患者外院大劑量激素和足療程丙種球蛋白治療后無效且癥狀進一步進展，并不支持該診斷。副腫瘤性小腦變性是引起小腦性共濟失調的常見病因，最常見于肺部腫瘤，尤其是小細胞肺癌，也可見于睪丸腫瘤、淋巴瘤等，下一步需行Hu-Yo-Ri抗體檢查，復查胸部CT，必要時行正電子發射斷層顯像/計算機體層成像(positron emission tomography,PET/CT)檢查排查腫瘤。鑒別診斷方面：雖然患者既往無大量酗酒，規律飲食，代謝異常引起小腦性共濟失調可能性小，但從可治療角度考慮，復查葉酸、維生素B12水平以及完善肝腎功能、同型半胱氨酸、銅藍蛋白檢查以進一步排除。此外，患者無皮膚、腎臟、關節等系統受累，不支持全身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、白塞病和結節病等引起的小腦性共濟失調。

1.3 試驗室及影像學檢查

血常規示淋巴細胞絕對值0.63×109/L↓；乳酸脫氫酶294 U/L↑；紅細胞沉降率62 mm/h↑；免疫相關檢查示自身抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、谷氨酸脫羧酶抗體均陰性。胸部CT示雙肺磨玻璃影，Hu-Yo-Ri抗體陰性。葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸、銅藍蛋白均在正常范圍。HIV抗體陽性。

追問患者病史，8年前曾有不潔異性生活史。HIV感染者中樞神經系統病變鑒別診斷最重要的依據是免疫抑制程度。完善淋巴細胞亞群檢查示CD4+T淋巴細胞58/μL，提示嚴重免疫抑制，需高度警惕機會性感染和淋巴瘤。進一步完善機會性感染相關檢查結果顯示：血HIV-1病毒載量499 021 copies/mL ↑；血CM病毒DNA、EB病毒DNA、JC病毒DNA、CM病毒PP65、T-SPOT均陰性；G試驗:427.50 pg/mL ↑。復查腰椎穿刺腦脊液壓力正常，腦脊液常規、生化、細胞學正常，TORCH、CM病毒DNA、EB病毒DNA、梅毒(TPPA、RPR)、細菌涂片+培養、結核(抗酸+培養)、真菌(墨汁染色、真菌涂片+培養、隱球菌抗原)均陰性，腦脊液HIV-1病毒載量25 600 copies/mL ↑，JC病毒DNA 2400 copies/mL ↑。頭顱增強MRI示小腦蚓部、雙小腦半球體積小，以蚓部體積減小為著(圖1)。為排查腫瘤行全身PET/CT，結果顯示大腦皮層彌漫代謝略減低，雙側小腦半球代謝輕度減低；雙肺多發片狀磨玻璃密度影、索條影，代謝增高，伴多發代謝輕度增高結節，提示炎性病變可能。

圖1 頭顱MRI T2WI(A)、T1WI(B)和T1增強矢狀位(C)示小腦輕度萎縮

1.4 最終診斷

該患者嚴重免疫抑制狀態，HIV抗體、HIV核酸陽性，診斷為獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)；腦脊液JC病毒DNA陽性，小腦萎縮明確，但不伴幕上、小腦白質病變，診斷為JC病毒感染、JC病毒小腦顆粒細胞神經元病(JC virus cerebellar granule cell neuronopahty,JCV GCN)；雙肺磨玻璃影、G試驗陽性，診斷為卡氏肺孢子菌肺炎。

1.5 治療及隨訪

加用四聯抗逆轉錄病毒治療以及磺胺治療卡式肺孢子菌肺炎后，患者共濟失調癥狀較前好轉，雙手震顫減輕，雙手輪替較前靈活，雙側指鼻、跟膝脛試驗較前穩準，但仍有言語欠清、行走需攙扶，仍有水平側視眼震。治療1個月后復查血HIV病毒載量154 copies/mL，CD4+T淋巴細胞升至80/μL，復查腰椎穿刺示腦脊液壓力正常，白細胞8/mL，生化正常，腦脊液HIV-RNA、JC病毒DNA陰性。出院3個月后電話隨訪患者癥狀穩定。

2 討論

無癥狀初次感染JC病毒發生在兒童期，病毒潛伏在腎臟和淋巴結，在嚴重細胞免疫抑制的情況下，JC病毒激活播散至腦，引起PML，病灶一般無強化[1-2]。1958年Astrom等[3]在血液腫瘤患者中首次報道了PML。20世紀80年代JC病毒是AIDS患者的常見機會性感染[4]。聯合抗逆轉錄病毒治療改善了PML合并HIV感染者的臨床結局，但部分病例治療后出現臨床加重，腦增強MRI示白質病灶強化，被稱為炎性PML，主要發生于CD4+T淋巴細胞計數回升和血HIV病毒載量降低的患者，可能與免疫系統恢復后炎癥激活有關[5-6]。2005年Koralnik等[7]報道的JCV GCN打破了JC病毒只感染膠質細胞的傳統觀念，拓展了JC病毒感染的疾病譜。隨著生物制劑運用的推廣，近年來JC病毒腦病、JC病毒腦膜炎被相繼報道，提示JC病毒除感染白質的神經膠質細胞外，還可引起皮質神經元、小腦顆粒細胞、軟腦膜細胞等廣泛神經系統損害[8-10]。

2003年du Pasquier等[11]報道的首例JCV GCN患者為HIV感染者，與本研究患者不同的是，臨床和影像除小腦病變外還伴有典型白質病變，尸檢病理在小腦顆粒細胞層找到病毒顆粒。2005年Koralnik等[7]報道了1例臨床和影像局限于小腦的AIDS患者，與本文患者類似，腦活檢證實小腦顆粒細胞層JC病毒感染，但無腦白質損害，抗逆轉錄病毒治療后癥狀改善，隨訪8年癥狀穩定，故首次提出JCV GCN是獨立于PML的臨床綜合征。

國內尚無JCV GCN的報道，國外也缺乏本病的大規模流行病學研究。JCV GCN 可見于HIV陽性或HIV陰性的免疫抑制患者，如sarcoidosis，也可單獨或與PML同時發生[2]。1項納入19例PML患者的尸檢結果發現15例有JC病毒小腦顆粒細胞感染，但并非所有病例均有臨床癥狀[12]。目前JCV GCN獨立于PML的機制尚不清楚，少數JCV GCN患者腦脊液中JC病毒基因測序顯示病毒衣殼蛋白1基因突變，進一步細胞實驗顯示衣殼蛋白1基因突變的JC病毒對白質膠質細胞的感染力低下，這可能是病毒從感染神經膠質細胞向感染小腦顆粒細胞轉變的原因[13-15]。

臨床上，JCV GCN以亞急性、慢性小腦功能失調為主要表現，MRI顯示小腦萎縮明確，伴或不伴有小腦白質病變及PML。本病例的確診依賴于小腦活檢證實JC病毒導致的小腦顆粒細胞裂解性感染。目前研究認為腦脊液JC病毒DNA檢測對于診斷JC病毒感染亦具有高靈敏度[2,16]。鑒于腦活檢的有創性，當臨床癥狀和影像改變典型時，腦脊液JC病毒DNA陽性可臨床診斷本病。故本例患者雖未經組織病理證實，但臨床表現、影像學和腦脊液JC病毒DNA拷貝數升高提示JCV GCN可能性大。目前JC病毒感染無特異性治療方法，與AIDS相關者以治療原發病為主，免疫系統功能恢復可能對控制JC病毒有效[6]。本例患者抗逆轉錄病毒治療后癥狀穩定，復查腦脊液JC病毒DNA轉為陰性，可能與抗病毒治療后機體免疫系統部分恢復清除了腦脊液中JC病毒DNA復制有關。

綜上，JCV GCN是JC病毒感染引起的不同于PML的臨床癥候，臨床罕見，主要見于AIDS等免疫抑制人群，其以亞急性、慢性小腦性共濟失調為主要癥狀。盡管目前尚無抗JC病毒的特異性藥物，但恢復免疫功能有助于控制患者的癥狀進展。當免疫抑制的患者出現共濟失調時需早期篩查JC病毒，及早給予免疫重建，能顯著改善預后。

作者貢獻：敖冬慧負責收集、分析臨床資料，撰寫本文；劉新超負責收集臨床資料；彭斌、朱以誠、崔麗英負責審核；姚明負責分析臨床資料，修改、校對。

利益沖突：無