伴關節攣縮的遺傳性肌肉病

孫曉晗，崔麗英

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院神經科，北京 100730

關節攣縮在神經肌肉疾病(neuromuscular disor-der,NMD)中并不罕見，是由于病變累及肌肉和筋膜所致，一般病情進展緩慢。關節攣縮可以是局灶性跟腱攣縮，也可能廣泛累及肘、腕、手指、脊柱和髖關節。NMD引起的關節攣縮需與原發性骨關節疾病(畸形、錯位、風濕病)相鑒別。

關節攣縮分為先天性和后天性，先天性關節攣縮的特征為患兒出生時有2個及以上關節受累的非進行性關節攣縮。大部分先天性關節攣縮是由于各種NMD導致的胎兒運動不能所致[1]。在多種基因突變導致的先天性肌營養不良(congenital muscular dystrophy,CMD)中，可存在早發性關節攣縮，2歲前即可伴有嚴重的肌無力以及肌肉活檢證實的肌營養不良等病理改變。某些先天性肌病(congenital myopathy,CM)和先天性肌無力綜合征(congenital myastheniasyndrome,CMS)也會在患兒出生時或出生后不久出現關節攣縮。在進行性肌營養不良中，關節攣縮通常始于且局限于踝關節，后期可出現多個關節攣縮和脊柱畸形。本文將臨床較常見的伴有關節攣縮的遺傳性肌肉病進行梳理和總結，以期協助臨床醫生更深入地認識該病。

1 膠原纖維病Ⅵ型

Ⅵ型膠原纖維是骨骼肌細胞外基質的主要膠原蛋白亞型，發揮結構支持的作用。Ⅵ型膠原蛋白由α1、α2、α3肽鏈組成，通過三螺旋結構形成異源性單體，有活性的Ⅵ型膠原蛋白是一種四聚體。膠原纖維病Ⅵ型主要包括Ullrich型先天性肌營養不良(ullrich congenital muscular dystrophy,UCMD)和Bethlem肌病(bethlem myopathy,BM)，其致病基因COL6A1、COL6A2和COL6A3分別編碼肽鏈α1、α2、α3，基因突變導致肌間質Ⅵ型膠原蛋白不同程度缺乏。由于Ⅵ型膠原蛋白在關節軟骨亦有表達，故該病直接造成關節軟骨損害，表現為關節攣縮。不同的致病基因突變導致膠原纖維病Ⅵ型的病情嚴重程度差異較大，其中以UCMD病情較重，而BM病情較輕。目前通常以能否獲得穩定的行走能力來區分此兩種表型。膠原纖維病Ⅵ型的臨床表現包括近端關節攣縮、遠端關節松弛、毛囊角化癥、異常瘢痕形成(瘢痕疙瘩或者萎縮瘢痕)以及手足掌面皮膚柔軟，心肌以及中樞神經系統不受累。血清學檢測肌酸激酶正常或輕度升高。肌電圖多為肌源性損害或無異常，也可出現非典型的神經源性損害[2]。肌肉活檢提示肌營養不良樣肌源性損害，部分肌纖維萎縮，多數結構清晰，無明顯變性壞死、肌膜增厚或肌纖維間膠原結締組織增生。上述病理特點與該病肌細胞自身無原發損害、肌纖維破壞繼發于周圍結締組織病變的發病機制相符。

1.1 Ullrich型先天性肌營養不良

UCMD主要為常染色體隱性遺傳，發病機制為2個等位基因全部失能，無法形成正常的Ⅵ型膠原蛋白。在新生兒期發病，表現為遠端關節松弛及近端關節(膝關節、肘關節)攣縮、先天性髖關節脫位、馬蹄內翻足、先天性斜頸、脊柱畸形等[3]。隨病情進展，關節攣縮逐漸替代關節過度松弛。成年UCMD患者有時可遺留遠端指間關節過度松弛。由于逐漸加重的關節攣縮及肌無力，UCMD患者運動功能逐漸減退，通常在約35歲時癥狀已非常明顯且可能喪失行走能力。重型UCMD患者不具有行走能力，但通常表現為運動發育延遲。脊柱后側凸常見，嚴重病例可能需行脊柱手術。UCMD患者最大肺活量明顯下降，導致夜間通氣不足，且通氣不足可能在運動能力喪失前出現，患者夜間需佩戴呼吸機。

1.2 Bethlem 肌病

BM主要為常染色體顯性遺傳，發病機制為異常獲能的Ⅵ型膠原蛋白組分干擾Ⅵ型膠原纖維網絡所致。典型的BM患者癥狀較輕，可生育后代。病情較重的BM病例可出現新生兒肌張力減退、先天性斜頸、馬蹄內翻足等[4]，也可表現為運動發育遲緩、遠端指間關節過度松弛，但較少見。絕大多數BM患者在兒童期表現為輕度肌無力、體育運動表現不佳，病變早期出現關節攣縮，通常累及肘關節、跟腱和腕部。關節攣縮可出現于10歲前，作為首發癥狀出現，呈進行性加重，逐漸累及膝關節、肩關節等近端關節。弓形足及馬蹄內翻足可能需支具甚至手術治療。脊柱側凸通常較輕微，無需手術治療[3,5]。肌無力一般累及近端肌肉，癥狀較輕，在兒童期及青年時期相對穩定，40歲以后逐漸加重，直至老年期才導致無法行走。BM也可導致遠端肌無力，累及手部及腕部。BM患者通氣功能障礙進展緩慢，少數病例需夜間佩戴呼吸機。與UCMD類似，BM也可累及皮膚，表現為瘢痕疙瘩，手足掌面皮膚柔軟。BM臨床表現的嚴重程度有較大差異，有些患者僅表現為指屈肌腱及跟腱的攣縮，伴輕微無力；有些患者出生時即有軟嬰綜合征表現。在同一家族內部也存在明顯的異質性。基因檢測及皮膚成纖維細胞培養后行Ⅵ型膠原蛋白免疫熒光染色有助于發現無明顯臨床癥狀的BM患者[6]，從而早期診斷。BM患者肌肉MRI具有特征性改變，即股四頭肌外側呈周邊脂肪替代、中心保留[7-8]。肌肉病理方面，由于BM患者的Ⅵ型膠原以功能改變為主，蛋白量上改變不明顯，因此BM肌病患者Ⅵ型膠原纖維免疫組化表現與健康人無異，無法用于確診。

2 Emery-Dreifuss肌營養不良

Emery-Dreifuss肌營養不良(Emery-Dreifussmus-cular dystrophy,EDMD)致病基因主要包括EMD、LMNA、SYNE1和SYNE2，其分別編碼Emerin(X連鎖隱性遺傳，EDMD1)、核纖層蛋白A/C(lamins A/C)(常染色體隱性或顯性遺傳，EDMD2、EDMD3)[9]和nesprin1、nesprin2(常染色體顯性遺傳，EDMD4、EDMD5)。基因突變破壞了核膜的完整性，導致相關蛋白表達異常，但EDMD的具體發病機制尚不明確。此外，FHL1基因突變也能導致EDMD (EDMD6)，將在下文FHL1基因相關肌病(four-and-a-half-Lim protein 1gene related myopathy,FHL1-RM)中予以闡述。

EDMD的特征為早期明顯的關節攣縮，肱腓型肌病，以及心臟受累。關節攣縮一般在肌無力之前出現，主要累及肘部、跟腱以及后頸部肌肉，從而引起屈頸受限、脊柱僵硬，導致脊柱強直綜合征。肌無力和肌萎縮進展緩慢，早期主要累及肱旁肌和腓骨肌，呈肱-腓分布，隨后擴展至肩胛帶肌及骨盆帶肌。心臟受累是最嚴重的并發癥，表現為心悸、暈厥、充血性心力衰竭，以及竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯等各型心律失常。EDMD的肌無力癥狀在30歲前進展緩慢，但隨后進展迅速。女性EMD基因突變攜帶者由于emerin蛋白表達水平低下，可僅表現為肌無力，伴或不伴關節攣縮，也可表現為不同程度的心臟傳導阻滯，需置入心臟起搏器。EDMD患者血清肌酸激酶輕至中度增高，肌電圖多顯示肌源性損害，心電圖可發現心律失常，心臟超聲示心功能異常，肌肉病理缺乏特異性改變。

EMD基因突變導致的EDMD (EMD-EDMD)和LMNA基因突變導致的EDMD (LMNA-EDMD)的臨床表現存在差異。EDM-EDMD患者的首發癥狀多為關節攣縮，而LMNA-EDMD患者的首發癥狀多為肌無力[10]。LMNA-EDMD的癥狀更重，患者可能喪失行走能力；而EMD-EDMD的臨床癥狀相對較輕，僅少數患者無法行走。此外，LMNA-EDMD更易出現擴張型心肌病、惡性室性心律失常和猝死。LMNA-EDMD還可出現Dunnigan綜合征[11]，表現為脂肪萎縮、胰島素抵抗、高三酰甘油血癥、多囊卵巢綜合征。

LMNA基因突變除可引起EDMD之外，還可引起其他的NMD及心肌病，主要包括肢帶型肌營養不良1B型(limb-girdle muscular dystrophy 1B,LGMD1B)、擴張型心肌病伴心臟傳導障礙(dilated cardiomyo-pathy with conduction system disease,DCM-CD)[12]、核纖層蛋白A/C相關的先天性肌營養不良(lamin A/C related congenital muscular dystrophy,L-CMD)[13]。在LMNA-EDMD家系中還可能會存在LGMD1B及DCM-CD。LGMD1B與EDMD的區別為LGMD1B無或晚發輕微的關節攣縮[14]。L-CMD表現為嚴重的CMD，中軸及頸伸肌無力，肢體遠端及脊柱關節攣縮。早發型患者無法獨立行走，晚發型患者病情相對輕微，可以控制頭部位置及獨立行走。此外，晚發型L-CMD患者可出現肘部攣縮。

3 FHL1基因相關肌病

FHL1基因位于X染色體，FHL1-RM是由于FHL1基因突變導致的一組X連鎖隱性/顯性遺傳性肌肉病，包括還原體肌病(reducing body myopathy,RBM)、肩腓型肌病(scapuloperoneal myopathy,SPM)、X-連鎖肌病伴隨姿勢性肌萎縮(X-Iinked myopathy with postural muscle atrophy,XMPMA)、EDMD6，臨床表現差異較大，其中RBM、XMPMA、EDMD均可出現脊柱強直。

3.1 還原體肌病

RBM是一種罕見的X連鎖顯性遺傳CM，其肌肉組織病理學可發現胞質內存在還原體聚集。還原體由Z盤附近的肌絲組成，免疫電鏡發現還原體內存在FHL1蛋白，核周區的FHL1增多[15]。還原體可在不存在α-甘油磷酸鹽的情況下被甲萘醌-α-甘油磷酸脫氫酶還原，ATP酶染色陰性，剛果紅染色陽性。FHL1基因突變常為de novo突變，導致FHL1蛋白的LIM2高保守鋅配位組氨酸和半胱氨酸殘基發生改變。RBM的臨床表現輕重不一，可能與FHL1基因突變的位點有關。Schessl等[16]發現，FHL1基因123位點的鋅配位組氨酸殘基突變與嚴重的臨床病變相關，而153位點的半胱氨酸殘基突變則病情較輕微。輕癥患者表現為輕度肌無力，重癥患者肌無力進行性加重，兒童期喪失行走能力。臀肌不受累/臀肌肥大是RBM典型的肌肉MRI表現[17]。根據癥狀出現時間的早晚，RBM分為早發型和晚發型。早發型RBM多為散發，兒童期起病，女性更易受累，一般病情較重，出現運動發育遲緩以及快速進展的肌無力，最終導致無法行走及呼吸功能不全。肢體和脊柱的關節攣縮通常出現在早發型RBM患者中，脊柱僵硬導致脊柱強直綜合征可能是其首發癥狀。晚發型RBM多為家族性，病情較輕，患者在30～50歲發病。在家族病例中，男性患者的癥狀比女性更重，女性攜帶者可無癥狀或僅表現為輕度的近端肌無力。

3.2 肩腓型肌病

X連鎖形式的SPM可由FHL1基因突變引起，已報道了W122S、W122C等突變位點[18]，均位于FHL1蛋白的LIM2。SPM的特征是肩胛帶肌和腓骨肌無力，導致翼狀肩胛和足下垂。患者多在20～50歲發病，首發癥狀為足下垂、翼狀肩胛以及肢體近端無力。10%的患者會逐漸出現關節攣縮，主要累及跟腱及膝關節。Schessl等[16]對2例SPM患者肌肉組織活檢，可見結蛋白陽性的細胞質包涵體，再次活檢發現了還原體的聚集。Chen等[18]通過肌肉活檢發現SPM肌病改變伴有鑲邊空泡，肌纖維大小不等，中央核以及肌纖維萎縮，一些肌纖維中存在胞漿內的嗜酸性包涵體；免疫組化染色顯示FHL1陽性的細胞質包涵體。這些發現表明，SPM亦屬于蛋白質異常聚集病，可能是RBM的一種輕微表型。與RBM不同的是，SPM的FHL1基因突變病不影響鋅配位的組氨酸和半胱氨酸。

3.3 X-連鎖肌病伴隨姿勢性肌萎縮

XMPMA是一種成年期起病的肩腓肌肉病，初期表現為類似運動員樣的肌肉肥大，青少年時期出現頸部強直、跟腱攣縮，隨后伴有姿勢性肌萎縮、翼狀肩胛和近端肌無力、輕中度脊柱側凸、背部鈍痛、步態異常、呼吸功能不全。XMPMA可出現HCM，伴有心室收縮和舒張功能減低、心律失常[19]。女性攜帶者會出現輕度近端肌無力、脊柱后凸、運動耐力下降、肌酸激酶升高，提示該病為X連鎖顯性遺傳。FHL1基因突變包括錯義、插入以及剪切位點突變，位于LIM4和LIM2。血清學檢測可見肌酸激酶正常或輕度升高；肌肉組織病理可見中央核、自噬囊泡、對結蛋白反應的核樣病變；免疫組化和Western blot示細胞質FHL1蛋白缺乏。Feldkrichner等[20]報道了2例XMPMA病例(系兄弟)，發現家族內臨床表現存在差異，且肌肉組織病理發現還原體聚集和肌纖維大小不均。

3.4 Emery-Dreifuss肌營養不良6型

FHL1基因突變可導致EDMD6，致病突變包括錯義突變、終止突變、插入/缺失突變，主要位于編碼LIM4的FHL1基因的遠端外顯子。EDMD6發病年齡4～48歲，早期即可出現關節攣縮、肌無力癥狀。關節攣縮、頸部僵硬、脊柱強直較常見，肌無力主要累及骨盆帶肌、腓骨肌、肩胛帶肌，面肌、聲帶肌也可受累。部分患者還會出現吞咽困難、上瞼下垂、肌肉肥大，少數患者出現呼吸功能不全，需無創通氣。隨著病情進行性加重，患者出現心臟受累、心肌肥大、心律失常，可導致猝死[21]。肌肉活檢顯示非特異性肌病改變或肌營養不良樣改變[14]，表現為肌纖維大小不等，間質組織增加、鑲邊空泡和核內移，無細胞質包涵體。免疫組化染色未發現異常蛋白質聚集，FHL1蛋白減少，僅在細胞核附近殘留少量FHL1蛋白。

因此，FHL1-RM的臨床表現各不相同，但又有重疊。Park等[22]報道了1例FHL1基因外顯子6突變(p.Cys209del)的青年男性，僅表現為跟腱攣縮和雙側腓腸肌萎縮，肌肉組織病理表現為結蛋白異常聚集，而無FHL1蛋白聚集的肌原纖維肌病。該患者缺乏典型的臨床特征，不符合任何類型的FHL1-RM，豐富了FHL1-RM的表型譜。

4 SEPN1相關肌病

SEPN1相關肌病(selenoprotein-related myopathy,SEPN1-RM)是由于SEPN1基因純合或復合雜合突變導致的CM，包括強直性脊柱肌營養不良、經典的多微小軸空病、伴有Mallory小體的結蛋白相關肌病以及先天性肌纖維類型不均4種類型。SEPN1基因編碼硒蛋白N(SelN)，SelN在保護細胞免受氧化應激損傷方面發揮關鍵作用。SEPN1基因突變包括錯義突變、無義突變、插入/缺失突變以及剪切位點突變[23-24]。在編碼催化部位的外顯子10附近，錯義突變更加常見。Scoto等[25]對41例SEPN1-RM患者報道顯示，48%為錯義突變，18%為剪切位點突變，28%為插入/缺失突變。SEPN1-RM臨床表現為頸部和軀干肌無力、關節攣縮、脊柱側凸和威脅生命的呼吸功能不全[26]，肢體肌力相對保留，無或輕微的肢體關節攣縮、可伴輕微的手指及腕關節過度松弛，皮膚、腦和心肌不受累。抬頭延遲是嬰兒期最常見的癥狀，其他的運動功能發育均正常。由于頸部和脊柱關節攣縮，患者5～6歲時出現脊柱強直，多數患者仰臥位時頭部不能抬離床面，需通過翻身和手臂支撐才能從仰臥位坐起。行走功能相對正常，僅表現為長時間走路疲勞或者上下樓梯困難。部分患者講話鼻音、語調高、不同程度的面肌無力，呈特殊面容。運動功能障礙進展緩慢，直至40余歲后快速進展。多數患者在行走能力喪失前需無創呼吸機治療。若不能及時識別或治療呼吸衰竭，可能危及生命。SEPN1-RM血清學檢測肌酸激酶正常或輕度升高，可出現胰島素抵抗[27]；肌電圖正常或呈肌源性損害，肌肉MRI示主要累及縫匠肌。肌肉組織病理形態學差異較大，可表現為局灶小區域的線粒體耗竭，肌纖維中肌節解體，1型肌纖維優勢；較少情況下出現蛋白質聚集，肌內膜纖維化、壞死或再聚集。由于形態學的異質性、肢體肌力相對保留、缺乏特征性的免疫組化標志物，往往會延誤診斷，甚至在成年期才被確診。

5 小結

早期且嚴重的關節攣縮是遺傳性肌肉病特殊的臨床表現。當臨床接診伴有這一特殊表現的患者時，應考慮到膠原纖維病Ⅵ型、EDMD、FHL1-RM、SEPN1-RM的可能。多種疾病的臨床嚴重程度差異較大，且缺乏典型的肌肉病理表現和特征性的免疫組化標志物，增加了診斷難度。醫生需詳細詢問患者家族史，認真進行神經系統查體以及心肌和呼吸系統的綜合評估，從而作出初步診斷；肌電圖、肌肉MRI、骨骼肌/皮膚活檢和基因檢測等輔助檢查有助于明確診斷。

利益沖突：無