營養支持聯合雷公藤多甙片對自身免疫性肝炎患者肝功能和外周血細胞水平的影響

張擊波，何立東，吳新軍，王興飛，孫小勇，張志遠

(新昌縣人民醫院 感染科，浙江 新昌 312500)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白-G和γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎為特點[1]。雷公藤多甙片素有“中草藥激素”之稱，含有生物堿、二萜內酯和三萜等生理活性成分，具有抗炎及增強免疫等作用，對于AIH患者有著良好的治療效果[2]。AIH治療過程中往往會忽視營養支持帶來的臨床效益，本研究應用營養支持聯合雷公藤多甙片治療AIH，觀察患者肝功能、外周血細胞及炎癥反應變化，為臨床治療手段提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2019年3月新昌縣人民醫院感染科治療的AIH患者79例，均符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[3]，納入標準：①血清HBSAg陰性血中低滴度的抗-HBC抗體；②高水平的血清Ig-G(>25 g/L)；③存在自身抗體；④高水平的血清轉氨酶；⑤無遺傳因素酗酒及藥源性因素；⑥患者胃腸道功能基本正常。排除標準：①合并AIH以外其他肝臟疾病；②有長期吸煙或酗酒史；③合并嚴重的心血管疾病或內分泌系統疾病等；④孕婦及哺乳期婦女；⑤不耐受本次研究藥物者；⑥一個月前使用過糖皮質激素者。入組患者男18例，女61例；年齡32～70歲，平均(50.3±10.8)歲；病程3～10年，平均(6.24±1.55)年；隨機將79例患者分為觀察組42例和對照組37例，2組的性別、年齡、病程差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經新昌縣人民醫院醫學倫理委員會審核通過，患者知情同意。

1.2 治療方法 2組患者接受常規治療：醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字：H33021207)，初始劑量40 mg/d，并于4周內逐漸減量至10～15 mg/d；雷公藤多甙片(浙江得恩德制藥股份有限公司，國藥準字：Z33020422)1 mg/kg，3次/d飯后服用。觀察組在此基礎上另給予營養支持，遵循《慢性肝病患者腸外腸內營養支持與膳食干預專家共識》[4]，能量：正常體重患者每天給予35～40 kcal/kg，BMI>30 kg/m2的患者降至20～25 kcal/kg；蛋白質：攝入量以每天1.2 g/kg為宜，以植物蛋白為主；氮源：口服補充支鏈氨基酸制劑；脂肪：脂肪乳劑供應量為1.0 g/kg；每日按需補充維生素B1、鋅或硒。2組患者持續治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能 采用c16000雅培生化分析儀(美國雅培集團有限公司)及配套試劑測定白蛋白(albumin, ALB)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)。

1.3.2 凝血功能指標 采用CA7000血凝檢測儀(日本希森美康有限公司)檢測凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、凝血酶時間(thrombin time, TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thrombin time , APTT)。

1.3.3 外周血細胞 采用XE2100全自動血液分析儀(日本希森美康有限公司)及配套試劑檢測患者紅細胞(red blood cells, RBC)、血小板(platelet, PLT)、淋巴細胞(lymphocytes, L)、中性粒細胞(neutrophils, N)、單核細胞(monocytes, M)、血小板分布密度(platelet distribution width, PDW)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)、血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)，并計算中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)、淋巴細胞單核細胞比值(lymphocyte monocyte ratio, LMR)及血小板淋巴細胞比值(platelet lymphocyte ratio, PLR)。

2 結果

2.1 肝功能指標比較 治療前，2組ALT、AST、ALB、GGT、TBIL水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組肝功能指標均改善顯著，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后2組患者肝功能指標比較

2.2 凝血指標比較 治療前，2組PT、APTT、TT、FIB水平無統計學差異(P>0.05)。治療后，2組PT、APTT、TT水平均較治療前降低，FIB水平較治療前升高，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者凝血指標比較

2.3 外周血細胞指標比較 治療前，2組RBC、PLT、RDW、PDW、MPV水平均無統計學差異(P>0.05)。治療后，2組RBC、PLT水平均較治療前升高，RDW、PDW、MPV較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后2組患者外周血細胞指標比較

2.4 外周血細胞炎癥相關指標比較 治療前，2組NLR、LMR、PLR水平均無統計學差異(P>0.05)。治療后，2組NLR、LMR、PLR水平均較治療前改善，且觀察組NLR、LMR優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后2組患者外周血細胞炎癥相關指標比較

3 討論

AIH是臨床常見的難以治愈的肝臟炎性反應性疾病，如不治療常可導致肝硬化、肝衰竭，也可表現為急性發作，甚至引起急性肝衰竭。AIH多發于中老年人群，尤其是絕經期婦女[5]。AIH患者往往自身免疫低下，營養物質攝入匱乏。肝臟是人體重要的代謝器官，合成凝血因子、免疫球蛋白、補體等廣泛而復雜的生化過程亦在肝臟中進行[6-7]。肝臟損害時，其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能受損，進而引發蛋白質-能量營養不良。所以本研究在常規治療AIH時給予營養支持，結果顯示，觀察組治療6個月后的肝功能指標、凝血指標、外周血細胞及炎癥相關指標改善程度均顯著優于對照組。

在AIH患者中，大量受損或者壞死的細胞釋放大量的ALT，被認為是肝臟炎癥和損傷相關，表現為外周血中ALT水平升高，所以血清ALT活性是診斷肝臟疾病的最常見的生化指標[8]。在反映慢性干細胞損害及其病變活動時，GGT一般較ALT靈敏，GGT的升高也就意味著肝臟炎癥的加劇[9]。在觀察組中加入營養支持后，使人體獲得營養素后保證了新陳代謝正常進行，所以ALT及GGT指標顯著降低。TBIL是間接膽紅素與直接膽紅素的總和，可作為膽道梗阻和肝臟疾病的診斷和療效評價指標。本研究顯示，觀察組治療后肝功能指標中ALT、GGT以及TBIL顯著低于對照組治療后水平，ALB水平高于觀察組，提示了酶學變化、血清膽紅素代謝、蛋白合成方面的良性轉變，說明營養支持對于AIH患者，更能夠改善肝功能。

肝臟能合成多種凝血因子、多種抗凝蛋白、纖溶因子等，這些物質在凝血系統的動態平衡中有著重要的調節作用[10]。當肝臟生理功能被破壞時，這一平衡會被打破。由于AIH患者營養物質吸收產生障礙，導致凝血因子合成降低，凝血時間出現延長。本研究顯示，患者治療前凝血功能異常，經治療后，2組患者PT、APTT、TT明顯縮短，且觀察組患者顯著低于對照組，提示營養支持聯合雷公藤多甙片治療AIH能更明顯改善凝血功能。

RDW、MPV、NLR、LMR及PLR等基于血常規檢查構建的指標已可用于指征系統性炎癥狀態[11-12]，對于多種肝膽疾病病情判斷和預后評估有著重要的臨床意義。本研究中，觀察組患者RBC、PLT、LMR水平顯著高于對照組，RDW、MPV及NLR及水平較對照組稍低。而PDW及PLR沒有顯著性差異，可能為樣本量太小的原因。血小板在炎癥狀態下被激活，肝病患者通常合并造血系統異常，其中以PLT減少癥最為多見，除PLT計數指標外的多種與PLT相關指標都被證明與機體炎癥存在關聯[13]。觀察組中由于營養支持的影響，PLT水平較對照組高而MPV水平較低，說明營養支持對于AIH患者機體恢復造血系統可能存在相關性，也可能降低了患者肝硬化的發生風險，但本研究證據不足，還需要進一步研究證明兩兩相關。

RDW為紅細胞形態相關參數，其水平升高與機體炎癥及營養狀態相關[14]。肝功能受損合并炎癥反應時，會造成造血功能被抑制，同時導致造血原料不足和血細胞成熟障礙，以致大量不成熟的小體積紅細胞釋放入血，造成RDW升高[15]。給予營養支持的觀察組患者，RDW水平較低，表明營養物質的攝入對機體造血功能起到潤滑作用，減少了不成熟的小體積紅細胞生成，增加了健康的RBC釋放，導致觀察組RBC水平高于對照組。

中性粒細胞是外周血的重要組成部分，由于可以促進腫瘤相關血管生成，因而促進腫瘤的發展。循環系統中外周血細胞計數的變化，一系列的炎癥細胞和相關信號分子參與了炎癥的反應，如淋巴細胞減少、中性粒細胞增多、單核細胞增多和血小板增多都與全身炎癥反應及癌細胞進展具有相關性[16]。同樣有研究發現，NLR的增加與患者免疫力低下有關[17-18]。所以NLR、LMR指標或許會對AIH發展及預后有一定價值。在本研究中也發現，觀察組中NLR水平較對照組低，LMR水平較對照組高。說明機體中淋巴細胞增多，而能引起腫瘤侵犯的中性粒細胞和單核細胞減少，提示機體免疫功能增強。

綜上所述，在常規治療基礎上，加之雷公藤多甙片聯合營養支持療法可以顯著提高AIH患者機體免疫能力和造血能力，改善了患者凝血功能和肝功能，并且延緩肝臟纖維化進程，在臨床治療中具有一定的參考價值。