基因信息指導(dǎo)體重管理的研究進(jìn)展

婁婧婧，劉劍虹，崔桂媛，高雪峰，陳 曉

(廣州市體育科學(xué)研究所，廣東 廣州 510620)

全球的超重/肥胖人口以驚人的速度增加，高能量食品和缺乏身體活動(dòng)是造成超重/肥胖問題的外部因素。研究[1]表明，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的遺傳度為40%～70%，大量基因與BMI、身體成分、腰圍、肥胖等表型密切相關(guān)。本文介紹體重變化和相關(guān)行為的遺傳因素，體重管理效果的遺傳預(yù)測(cè)因子，列舉利用基因信息管理體重的研究實(shí)例，以期為體重管理提供遺傳學(xué)領(lǐng)域的新視角。

1 體重變化中的遺傳因素

通過過度喂食或運(yùn)動(dòng)來控制同卵雙胞胎的體重，Bouchard等[2]報(bào)告了雙胞胎個(gè)體體重增加(rwithin-pair=0.55，F(xiàn)=3.4)和減少(rwithin-pair=0.74，F(xiàn)=6.8)的高度一致性；抵抗素IVS2基因上的第39號(hào)堿基C被T取代與腹部?jī)?nèi)臟脂肪和總脂肪的增加有關(guān)，TC基因型個(gè)體的腹部?jī)?nèi)臟脂肪和總脂肪的量和比例均高于TT基因型。 Hatoum等[3]發(fā)現(xiàn)基因構(gòu)成是肥胖癥患者胃旁路手術(shù)后體重減輕的重要決定因素，肥胖癥患者一級(jí)親屬手術(shù)后的體重減輕量相似[9%差異,組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)=70.4%]，同居個(gè)體(26%差異，ICC=0.9%)或無關(guān)個(gè)體(25%差異，ICC=14.3%)中未觀察到相似的體重減輕現(xiàn)象。

大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)已鑒別出近150個(gè)與BMI、腰圍、肥胖相關(guān)的基因位點(diǎn)[4-5]，包括影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和進(jìn)食神經(jīng)調(diào)節(jié)通路的基因(BDNF,MC4R,NEGR1)，影響空腹胰島素分泌和作用、RNA結(jié)合、能量代謝、脂質(zhì)代謝的基因(FTO,TCF7L2,IRS1,FOXO3,RPTOR,PTBP2,MAP2K5,MAPK3)。這些基因的變異位點(diǎn)多在調(diào)節(jié)或非編碼區(qū)域，但調(diào)控的不一定是本基因[6]。例如，F(xiàn)TO基因在多個(gè)GWAS研究中被證實(shí)與肥胖特征相關(guān)，其變異位于IRX3和IRX5基因的增強(qiáng)子元件中，影響脂肪細(xì)胞的發(fā)育、產(chǎn)熱和脂質(zhì)存儲(chǔ)[7]。

迄今為止，已發(fā)現(xiàn)的所有與體重相關(guān)的基因變異總和效果不到5%，其中FTO基因所占比例最大(0.34%)[8]。利用全基因組復(fù)雜性狀分析(GCTA)方法可估計(jì)多基因變異對(duì)復(fù)雜性狀的綜合影響，但該方法只反映從基因分型陣列上捕捉到的變異，可能會(huì)低估遺傳度。而環(huán)境背景、基因—基因、基因—環(huán)境、表觀遺傳和其他類型的交互調(diào)節(jié)可能是評(píng)估復(fù)雜性狀遺傳基礎(chǔ)的關(guān)鍵因素。

2 體重相關(guān)行為的遺傳因素

2.1 飲食攝入行為的遺傳因素 飲食攝入行為是體重變化的重要影響因素。研究表明，飲食和運(yùn)動(dòng)行為都具有重要的遺傳基礎(chǔ)。許多與肥胖相關(guān)的位點(diǎn)位于大腦飲食調(diào)節(jié)通路的基因上或附近，這些基因往往和中樞神經(jīng)系統(tǒng)和飲食行為相關(guān)[9]。FTO基因座上的rs9939609位點(diǎn)已被證明與對(duì)高熱量食物偏好[10-11]、飽腹感[12]、熱量和脂肪攝入等行為相關(guān)[13]。單基因肥胖通常與食欲異常和食物過度消耗有關(guān)，食物偏好等飲食行為也被證明與遺傳相關(guān)[14]。研究[15]表明，TAS2R38基因與苦味硫脲化合物的感知有關(guān)，并定義了該基因座3種基因型：高度敏感、中等敏感和不敏感。不敏感的基因型人群比另兩種基因型的BMI更高，攝食模式也不同于另兩組。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照飲食干預(yù)實(shí)驗(yàn)[16]結(jié)果表明，另一個(gè)基因座PROP高度敏感基因型人群的能量攝入顯著低于不敏感基因型人群。

2.2 體力活動(dòng)的遺傳因素 多項(xiàng)研究[17-18]表明，體力活動(dòng)程度較高的個(gè)體隨著時(shí)間的推移，增加體重的可能較小。運(yùn)動(dòng)已經(jīng)被證實(shí)對(duì)減輕和保持體重都有促進(jìn)作用[19]。在對(duì)雙胞胎或其他相關(guān)個(gè)體的實(shí)驗(yàn)中，體力活動(dòng)在家族中有集聚性，體力活動(dòng)行為的遺傳度為9%～80%[20]。在動(dòng)物模型中，自發(fā)體力活動(dòng)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)基因是Drd1和Nhlh2，這兩個(gè)基因也與進(jìn)食行為有關(guān)[21]。在人類中，瘦素受體(LEPR)和腎上腺皮質(zhì)素受體4(MC4R)基因的變異與身體不活動(dòng)有關(guān)[22]。少量影響運(yùn)動(dòng)依從性和耐受性的基因被鑒定出來，但還需要大樣本量的研究加以驗(yàn)證[23]。體重、腰圍、臀圍、BMI的改變與運(yùn)動(dòng)干預(yù)的依從性有顯著關(guān)系[24]，因此影響運(yùn)動(dòng)依從性的基因也間接影響了體重變化。

3 體重管理效果的遺傳預(yù)測(cè)因子

體質(zhì)量和BMI是常見的體重測(cè)量指標(biāo)，常用于流行病學(xué)和臨床研究中，往往與體重變化成正比。一項(xiàng)為期1年的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)[25]結(jié)果表明，干預(yù)前后體質(zhì)量產(chǎn)生顯著差異，且CYP19基因的突變與總脂肪量(-3.1 kg vs -0.5 kg，P<0.01)和脂肪比(22.4% vs 20.6%,P<0.001)的降低高度相關(guān)，但干預(yù)前后BMI變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究[26]表明，采用計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像對(duì)內(nèi)臟脂肪進(jìn)行測(cè)量，可更精確指示體重的變化。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[27]結(jié)果顯示，通過干預(yù)生活方式可減重7%以上，能產(chǎn)生重要的健康收益。兩項(xiàng)重要的肥胖干預(yù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)DPP項(xiàng)目[28]和Look Ahead項(xiàng)目[29]主要通過控制能量攝入、飲食脂肪含量和增加體力活動(dòng)進(jìn)行減重。DPP項(xiàng)目招募了3 234名肥胖或超重并有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的志愿者，包括二甲雙胍治療組、生活方式干預(yù)組和安慰劑對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照組比較，二甲雙胍治療組和生活方式干預(yù)組的體重都顯著減少[30]。Look Ahead研究中，5 145名肥胖或超重的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者隨機(jī)分為強(qiáng)化生活方式干預(yù)組和糖尿病支持教育組，兩組的體重在1年后均顯著減少，而在4年后和9.6年后均出現(xiàn)反彈[31]。在另一項(xiàng)研究中[32]，以DPP和Look Ahead人群為研究對(duì)象，入選的5 730名志愿者隨機(jī)分配到行為方式干預(yù)減重組和對(duì)照組，分別檢驗(yàn)了91個(gè)與肥胖相關(guān)的位點(diǎn)。在91個(gè)基因中，MTIF3基因在DPP和Look Ahead人群中都與4年的體重減輕顯著相關(guān)。在生活方式干預(yù)減重組中，MTIF3基因rs1885988位點(diǎn)上每1個(gè)G等位基因的拷貝減輕1.14 kg體質(zhì)量，基因與行為方式干預(yù)相互作用產(chǎn)生的效應(yīng)在這一基因位點(diǎn)上表現(xiàn)顯著；G等位基因與更高的BMI[33]和臀圍[34]明顯相關(guān)。MTIF3基因也出現(xiàn)在BMI流行病學(xué)、基因與環(huán)境相互作用的研究中。研究[35]表明，與非健康飲食組相比，MTIF3基因型與健康飲食組的BMI相關(guān)性更強(qiáng)。另有研究[36]探索基因變異對(duì)不同營(yíng)養(yǎng)素構(gòu)成的飲食是否有不同的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)FTO基因座攜帶肥胖相關(guān)等位基因的個(gè)體在減重時(shí)可從高蛋白、熱量限制飲食中獲益。FTO基因座也被證實(shí)與減肥手術(shù)后的體重減輕有關(guān)[37]。

遺傳背景可影響體重管理的效果，遺傳關(guān)聯(lián)研究可產(chǎn)生體重管理效果預(yù)測(cè)的新見解，但還需要更大樣本量的研究來證實(shí)這一推論。

4 基于基因信息的體重管理研究

闡明肥胖和體重變化的遺傳基礎(chǔ)，其成果可運(yùn)用于個(gè)性化體重管理的實(shí)踐。在基于基因信息的體重管理中，干預(yù)效果還受到個(gè)體積極性的影響。1 016名大學(xué)生被隨機(jī)分配到兩組，一組告知其為FTOrs9939609基因型，一組不告知。在完成1個(gè)月隨訪調(diào)查的279名參與者中，告知組中的研究對(duì)象更有可能產(chǎn)生控制體重的思考或行動(dòng)(OR=1.77,95%CI:1.08～2.89,P=0.023)。在告知組中，超重/肥胖者的體重變化比正常體重者大。同時(shí)，獲知攜帶高風(fēng)險(xiǎn)基因的研究對(duì)象比獲知攜帶低風(fēng)險(xiǎn)基因的研究對(duì)象1個(gè)月后的體重變化更大[38]。在2型糖尿病患者中也有類似的研究：177名代謝綜合征患者被隨機(jī)分到兩組，一組進(jìn)行36個(gè)2型糖尿病患者相關(guān)SNP的易感性基因測(cè)試，并接受簡(jiǎn)單的遺傳咨詢；另一組不做基因測(cè)試。根據(jù)糖尿病易感基因風(fēng)險(xiǎn)分值將患者分成低、中、高3個(gè)等級(jí)。所有研究對(duì)象參加類似DPP項(xiàng)目的為期12周的生活方式和藥物干預(yù)，其中31%的研究對(duì)象減掉了至少5%的體重。不同基因型的研究對(duì)象在體重變化、參加項(xiàng)目積極性和減重信心等方面都無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[39]。在另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[28]中，601名肥胖或超重者被分成兩組，一組只接受生活方式建議，一組接受生活方式建議和遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息。接受遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息組3個(gè)月后熱量和脂肪攝入量都明顯下降，兩組6個(gè)月后身體活動(dòng)、體重減少量、胰島素抵抗或T2D風(fēng)險(xiǎn)都無差異。上述研究在提供患者基因風(fēng)險(xiǎn)信息的同時(shí)并未與個(gè)性化體重管理策略相聯(lián)系。在后續(xù)的研究中，基于基因信息的體重管理還需開發(fā)針對(duì)個(gè)人的特有的飲食和體力活動(dòng)建議。

5 未來的研究方向

隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展，可獲得個(gè)體綜合健康數(shù)據(jù)，包括24小時(shí)心臟和呼吸數(shù)據(jù)、身體活動(dòng)數(shù)據(jù)、睡眠模式信息、飲食模式信息等。便攜的可穿戴設(shè)備能自動(dòng)遠(yuǎn)程上傳個(gè)體數(shù)據(jù)，基于網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算機(jī)化設(shè)備(如秤和生物阻抗儀器)可監(jiān)測(cè)體液平衡和身體成分。同時(shí)，這些設(shè)備可鏈接到家中的環(huán)境監(jiān)測(cè)器、GPS跟蹤系統(tǒng)等，記錄佩戴者的位置和實(shí)物環(huán)境。另外，新一代測(cè)序和質(zhì)譜技術(shù)為快速完成基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、表觀基因組和代謝組檢測(cè)鋪平了道路。綜合考慮個(gè)體的家族病史、行為模式等可影響體重管理的研究進(jìn)展和干預(yù)效果。

在大量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，挖掘多層面有效信息至關(guān)重要。歐洲的Innovative Medicines Initiative DIRECT Study(創(chuàng)新藥物研究)和美國(guó)的Google Baseline Study(基于Google的研究)都涉及表型的重復(fù)測(cè)量和利用可穿戴設(shè)備對(duì)行為方式的長(zhǎng)時(shí)間客觀測(cè)量，通過這些數(shù)據(jù)的分析可以更好地了解基因和環(huán)境相互作用對(duì)體重變化和代謝的影響。現(xiàn)有的研究多集中在基因和干預(yù)的相互作用方面，未來的研究應(yīng)把研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向評(píng)估特定基因型對(duì)干預(yù)效果的影響，從普適性過渡到有針對(duì)性的個(gè)性化干預(yù)。