經皮激光消融對甲狀腺乳頭狀癌術后頸部轉移性淋巴結的療效：前瞻性隊列研究

張 璐，周 偉，彭 艷，詹維偉

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院超聲醫學科，上海 200025

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是分化型甲狀腺癌最常見的病理類型，多數患者經手術治療后可痊愈，但術后復發風險仍高達30%[1]。一旦發現復發病灶或轉移性淋巴結(metastatic lymph nodes,MLNs)，通常需再次手術治療。但初次手術導致的頸部解剖結構改變、瘢痕形成，顯著增加了再次手術時甲狀旁腺及喉返神經損傷、瘢痕攣縮的風險[2]。近年來，超聲引導下的微創治療技術日益成熟，不僅可減少手術并發癥，也利于患者接受重復治療[3]。其常用的微創治療手段包括經皮無水乙醇注射[4-5]、經皮激光消融(percutaneous laser ablation，PLA)[6-10]、射頻消融[11-13]和微波消融[14]，其中PLA具有精確性高、創傷小的優勢，且術后可通過二維超聲、超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)檢測評估療效,近年逐漸用于甲狀腺癌術后頸部MLNs的治療[6-8,10]。本研究主要觀察并評估超聲引導下PLA對PTC術后頸部MLNs的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隊列研究。連續收集并分析2014年1月至2016年9月因PTC術后復發于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院超聲醫學科接受PLA治療的患者臨床資料。

納入標準：(1)既往接受雙側甲狀腺全切及中央組淋巴結清掃術者；(2)所有淋巴結經細針抽吸活檢(fine needle aspiration biopsy，FNAB)證實為PTC來源轉移；(3)頸部單區域 ≤3個病灶且無遠處轉移；(4)淋巴結最大徑<2 cm；(5)轉移病灶無粗鈣化；(6)不適合再次手術或強烈要求微創治療者；(7)術后進行至少1次131I治療者，且131I全身掃描顯示轉移灶不攝取放射性碘。

排除標準：術后CEUS、二維超聲檢查或隨訪信息缺失者。

本研究已通過上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院倫理審查委員會審批[審批號：(2020)臨倫審第(70)號]。

1.2 方法

1.2.1 PLA術前評估和準備

完善相關術前檢查，服用抗血小板藥物或抗凝血藥物者在PLA治療前停藥1～2周。應用意大利百勝公司Mylab 90 and Mylab Twice實時多普勒超聲診斷儀采集MLNs數據。對所有MLNs進行灰階、彩色多普勒及彈性成像超聲檢查，同時全面掃查頸部，確保無其他明顯轉移病灶。所有超聲檢查由兩位具有5年以上甲狀腺超聲診斷經驗的醫師完成，采用二維超聲評估MLNs的大小、位置、數量、特征、血供及毗鄰關系，并設計最佳消融方案及進針途徑。在2個相互垂直的切面分別測量淋巴結的長徑、短徑、厚徑并計算淋巴結體積(V):V=πabc/6(a、b、c分別為長徑、短徑和厚徑)。采用CEUS評估MLNs病灶灌注模式、灌注表現。造影劑灌注模式包括從中央到周邊、周邊到中央和混合方式(造影劑同時從中央和周邊進入)，灌注表現分為均勻和不均勻灌注。

1.2.2 PLA過程

術前于患者手背留置靜脈導管針，用于注射造影劑及緊急情況下用藥。激光消融設備為意大利百勝公司EchoLaser X4型激光消融治療儀，發射Nd:YAG激光，波長1064 nm，激光光纖直徑300 μm。經皮消融區域常規消毒，消毒范圍以靶目標為圓心直徑約30 cm的區域。2%利多卡因局麻后，在超聲引導下將生理鹽水作為隔離液注入甲狀腺與周邊組織間隙以隔離保護重要神經和血管。將21G套管針刺入目標淋巴結內，抽出針芯，插入光纖并后退，使光纖尖端退至淋巴結內距近端包膜1 mm處。開啟激光治療，隨能量釋放，光纖周邊出現不斷擴大的強回聲氣化區，當氣化區完全覆蓋并超過淋巴結邊界后即可停止，待氣化區消散后進行CEUS，觀察灌注缺損區范圍是否足夠，必要時補充消融，記錄儀器面板上的最終功率、總能量及總時間。上述操作均在實時超聲引導下進行。

1.3 隨訪

術后1、3、6個月及之后每6個月門診隨訪，隨訪時間截止至2019年5月。未按規定連續隨訪者、隨訪過程中出現新發淋巴結轉移而行手術治療者，均定義為失訪，失訪數據以最后一次隨訪時計算。

1.4 療效評估

1.4.1 CEUS評估

PLA術后1 h及2～7 d內分別行CEUS檢查。評估內容包括灌注缺損體積及是否完全覆蓋原MLNs。灌注缺損區體積計算方法同術前淋巴結。

1.4.2 二維超聲評估

PLA術后1 h、2～7 d、1個月、3個月、6個月及之后每6個月行二維超聲檢查。評估內容包括術后有無出血、感染、疼痛、聲音嘶啞、氣管、食管、肌肉損傷及局部燒傷、頸部瘢痕等并發癥，消融后病灶最大徑、體積，頸部其他區域有無新發轉移灶。消融后區域的淋巴結體積計算方法同術前。

1.5 統計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。年齡、消融能量、消融時間符合正態分布，以均數±標準差表示；消融功率，消融前后病灶最大徑、體積和消融后灌注缺損區體積不符合正態分布，以中位數(四分位數)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

共35例(46個MLNs病灶)符合納入和排除標準的患者入選本研究。其中男性7例(20%，7/35)、女性28例(80%，28/35)，男女比例1∶4，平均年齡(45.2±13.4)歲。

46個MLNs病灶中，左側27個(59%，27/46)、右側19個(41%，19/46)；頸部中央區18個(39%，18/46)、頸側區28個(61%，28/46)；Ⅵ區19個(41%，19/46)、Ⅳ區17個(37%，17/46)、Ⅲ區9個(20%，9/46)、Ⅰ區1個(2%，1/46)。35例患者中，29例(83%，29/35)發現1個MLNs，6例(17%，6/35，男女各3例)發現多個MLNs，包括3例2個MLNs、2例3個MLNs、1例5個MLNs(左頸Ⅵ區2個、右頸Ⅳ區2個、右頸Ⅰ區1個)。

2.2 消融治療療效

平均消融功率為3.5(3.0，4.0)W、能量為(582.78±45.04)J、時間為(161.21±14.28)s。術前CEUS結果顯示，灌注初始，20個(43%，20/46)MLNs病灶的灌注模式為從周邊到中央，11個(24%，11/46)為從中央到周邊，15個(33%，15/46)為混合模式。灌注峰值時，15個(33%，15/46)病灶表現為不均勻灌注，31個(67%，31/46)病灶呈均勻灌注。

術后2～7 d復查CEUS顯示，總體灌注缺損區體積比術后1 h增大[230.40(78.03，361.17)mm3比130.62(43.06，253.66)mm3，P<0.05]。其中，18個病灶(39%，18/46)增大(圖1)，7個(15%，7/46)縮小，21個(46%，21/46)無明顯改變。

圖1 一例右側頸部Ⅵ區轉移性淋巴結患者經皮激光消融術后的超聲造影圖像A.術后1 h灌注缺損體積較小(圓圈)；B.術后第7天灌注缺損體積明顯增大 (圓圈)

平均隨訪(56.7±8.9)個月，7例(20%,7/35)患者失訪，其中2例分別在術后3、6個月時出現頸部新發轉移灶而接受外科手術，5例在術后6個月之后未按規定時間繼續隨訪。所有患者未發現消融后區域原位復發，已經消失的淋巴結未再次出現增大。與術前比較，末次隨訪時消融后病灶最大徑[0.00(0.00,0.00)mm比7.35(5.70，9.63)mm，P<0.05]、病灶體積[0.00(0.00，0.00)mm3比95.59(32.82,169.01)mm3，P<0.05]均顯著縮小。術后1、3個月及末次隨訪時消融后病灶體積縮小率分別為100(40.381，100)%、100(96.110，100)%和100(100，100)%。

2.3 并發癥發生情況

所有患者對PLA均耐受良好，10例(29%，10/35)由于熱能損傷在PLA術中有輕度燒灼感及頸部疼痛感，5例(14%，5/35)術后仍感覺輕微疼痛，給予口服散利痛后緩解。1例(3%，1/35)術后出現聲音嘶啞，考慮喉返神經損傷，給予營養神經的藥物甲鈷胺片口服，3個月內自行恢復。無頸部血腫及活動性出血、感染、氣管食管損傷等并發癥發生。

3 討論

本研究結果顯示，術后2～7 d CEUS示灌注缺損區邊界較術后1 h更清晰，灌注缺損區體積比術后1 h 明顯增大。與術前相比，末次隨訪時消融后病灶最大徑、體積均顯著縮小。術后1、3個月及末次隨訪時病灶體積縮小率均達100%。所有患者對PLA耐受性良好，1例(3%，1/35)術后出現聲音嘶啞，考慮喉返神經損傷，經營養神經藥物治療，3個月內自行恢復。無頸部血腫、局部感染、氣管食管損傷等并發癥發生。

超聲引導下消融術逐漸在腫瘤治療領域廣泛應用，其中經皮穿刺注射無水乙醇最早應用于PTC術后MLNs的治療，其缺點是難以控制壞死區域范圍及不完全性消融[4-5]。經皮超聲引導下射頻消融、微波消融及PLA是目前常用的腫瘤熱消融技術，其中PLA在頸部小病灶治療中具有一定優勢：首先，PLA采用的21G引導針較射頻消融(18G)和微波消融(17G)更細，有報道稱并發癥的發生與穿刺針的粗細相關[15]；其次，PLA釋放的熱能精確，消融范圍小，適用于體積小的病灶[10]，且理論上可減少對頸部血管、神經的損傷。

MLNs消融后區域最大徑、體積以及體積縮小率是反映治療療效的常用指標。本研究團隊既往對23例PTC患者PLA治療后隨訪(32.22±6.26)個月，發現末次隨訪時消融區淋巴結最大徑及體積均小于治療前，且83.33%的患者末次隨訪時超聲檢查探測不到MLNs[16]。本研究結果顯示，PLA治療后，末次隨訪時消融后區域最大徑、體積均較術前顯著縮小。術后1、3個月及末次隨訪時消融后病灶體積縮小率均為100%，提示PLA對MLNs的治療效果顯著，與既往研究結果相符[16]。本研究平均隨訪時間達(56.7±8.9)個月，未發現消融后區域原位復發，證實PLA治療MLNs的長期療效穩定。

此外，CEUS在消融后的評估中發揮重要作用。研究表明，CEUS較早應用于肝臟腫瘤[17-19]和腎腫瘤[20-22]的熱消融療效評估，但若腫瘤區域發生壞死，造影劑微泡則無法進入該區域而表現為灌注缺損。一些研究認為，CEUS在評估PTC及其MNLs的消融效果中具有不可替代的作用[8,23-25]，且術前CEUS可判斷淋巴結是否伴有液化，若淋巴結內有液化區，則CEUS顯示灌注缺損區及血管繞行征象(灌注血流圍繞缺損區域周邊填充)。為避免熱消融時液體影響熱量積聚而影響消融效果[23]，此類患者術前需先抽液，再行消融治療。本研究通過術前CEUS明確了1例患者液化淋巴結的液化范圍，先抽液，再進行PLA治療，消融效果佳(圖2)。本研究亦顯示，CEUS可在術后1 h、2～7 d評估壞死區域范圍，判斷消融范圍是否足夠，以及是否有活動性出血等。本研究中患者在術后2～7 d時，39%的灌注缺損區體積較術后1 h增大，考慮主要原因為熱消融后最外層的水腫帶由于炎癥細胞聚集并分泌炎癥介質，可趨化血小板聚集以及加速釋放炎性細胞因子和腫瘤壞死因子[26]，啟動凝血級聯反應，促進微血栓形成，從而加重組織缺血[27]，導致消融壞死區進一步擴大。因此，PLA術后1 h的灌注缺損范圍可能并不代表最終消融壞死范圍，因此CEUS的短期二次評估是必要的。

圖2 一例左側頸部Ⅳ區液化轉移性淋巴結患者經皮激光消融治療前后的二維超聲及超聲造影圖

本研究的結果提示，評估MLNs治療有效的標準可考慮同時滿足以下條件：(1)消融后2～7 d CEUS顯示原MLNs病灶無造影劑灌注；(2)術后隨訪中淋巴結明顯縮小或消失，且長期隨訪中未出現原位復發。如術后即刻CEUS顯示消融后淋巴結內有造影劑進入，則應懷疑消融不完全。

本研究顯示，PLA治療MLNs的并發癥主要為熱能損傷導致的輕微疼痛，無頸部血腫、局部感染、氣管食管損傷等并發癥發生，提示PLA治療的安全性較高。對于Ⅳ區淋巴結來說，由于其經過喉返神經走行區域，消融治療具有喉返神經損傷的高風險。避免熱能損傷神經的方法之一為在淋巴結與神經的解剖位置之間注射生理鹽水，提供熱能屏障。但外科手術導致的頸部組織纖維化及解剖結構改變，導致喉返神經易與淋巴結粘連，因此PLA時注射隔離液對中央區病灶與神經的隔離效果有限[10]，須同時依靠操作者的經驗，即多點消融，關注患者聲音變化，若發現聲音嘶啞即刻停止治療，避免永久性神經損傷。

本研究局限性：第一，淋巴結體積計算方法是按照橢球體體積計算公式，消融后區域形狀并非橢球體，可能會導致測量偏倚；第二，刺激性Tg可有效評估PLA療效，本研究未隨訪刺激性Tg，可能會導致觀察偏倚；第三，本文屬自身前后對照，缺乏與金標準的對照研究，且樣本量較小，確切結論需多中心大樣本研究進一步證實。

綜上，PLA作為一種安全性較高的微創治療技術，長期隨訪觀察認為其在PTC術后頸部MLNs的治療中具有一定價值。

作者貢獻：張璐負責超聲操作、資料收集、病例隨訪、數據整理分析、文章撰寫；周偉負責手術操作、病例隨訪；彭艷負責資料收集、數據整理；詹維偉負責超聲操作、統籌安排。

利益沖突：無