應用腫瘤壞死因子拮抗劑人群結核潛伏感染的檢測及預防性治療

譚雨亭，侍效春，劉曉清

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院感染內科，北京 100730

世界衛生組織(World Health Organization,WHO)發布的《2019年全球結核病報告》指出，全球潛伏結核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人群約為17億，占全球人口1/4左右。2018年全球新發結核病例約為1000萬，其中中國新發結核病例居全球第二位(9%)。結核病是全球重要的公共衛生問題，仍是人類十大死因之一，居于單一傳染性疾病死因之首[1]。LTBI的早期發現和治療對消除和控制活動性結核十分重要。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑的使用是發生活動性結核的高危因素，2015年WHO發布的LTBI管理指南強烈推薦在接受TNF-α拮抗劑治療的患者中開展LTBI篩查和治療[2]。隨著越來越多生物制劑療效和安全性臨床試驗的開展，TNF-α拮抗劑在臨床上的應用越來越被肯定，臨床上對于這部分患者LTBI的篩查和治療越來越重視。由于結核病流行病學和社會經濟狀況等存在差異，目前不同國家的指南或共識關于該類人群LTBI的管理并不一致。本文對應用TNF-α拮抗劑LTBI的篩查和治療作一綜述，以期為臨床診療提供借鑒。

1 應用腫瘤壞死因子-α拮抗劑使活動性結核發病風險增加

TNF-α拮抗劑的出現使風濕性疾病的治療取得突破性進展，雖然其療效在臨床上得到了驗證，但其副作用尤其是結核感染等并發癥不容忽視。TNF-α拮抗劑的使用是活動性結核發病的高危因素，其風險是普通人群的1.6～25.1倍[3]，尤其對于LTBI患者，結核再活動風險更高[4]。研究表明，TNF-α是肉芽腫形成及維持肉芽腫完整性的關鍵因素，TNF-α拮抗劑可通過誘導體內TNF-α水平的變化破壞肉芽腫的完整性[5]。TNF-α拮抗劑引起結核再活動的機制可能包括：(1)減弱巨噬細胞的抗結核分枝桿菌活性及抑制巨噬細胞凋亡；(2)改變CD4+T細胞的表型；(3)與效應CD8+T細胞亞群消耗有關，減弱其殺傷結核分枝桿菌的能力[6]。

使用不同種類的TNF-α拮抗劑發生活動性結核的風險不同。阿達木單克隆抗體(adalimumab,ADA)、英夫利西單克隆抗體(infliximab,IFX)的結核發病風險明顯高于依那西普(etanercept,ETN)[7-9]。目前關于戈利木單克隆抗體(golimumab,GOL)和賽妥珠單克隆抗體(certolizumab pegol,CZP)的數據較少，有Meta分析顯示這兩種較新的抗TNF-α單克隆抗體并不增加結核發病風險[10-11]。使用不同TNF-α拮抗劑的結核發病風險需要更多研究和更長時間的隨訪觀察加以明確。

2 應用腫瘤壞死因子-α拮抗劑患者潛伏結核感染的管理

2.1 篩查

LTBI是Mtb在體內的持留狀態，其診斷缺乏金標準，目前主要依據結核菌素試驗(tuberculin skin test,TST)或干擾素-γ釋放試驗(interferon-γ release assays,IGRAs)陽性，且無活動性結核的證據。由于結核流行情況、社會經濟狀況等存在差異，目前對于LTBI的篩查方法及標準(單用TST或單用IGRAs或聯合TST和IGRAs)各國指南或共識并不一致[12]。2015年WHO發布的LTBI管理指南強烈推薦在應用TNF-α拮抗劑前應進行LTBI篩查，在高/中高收入、結核年發病率低于100/10萬人的國家應用TST或IGRAs篩查LTBI，而在低/中等收入國家IGRAs不能代替TST作為LTBI的檢測方法[2]。2013年我國結核病預防與管理專家組發表的《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》推薦：對于有條件的患者建議優先選擇IGRAs作為LTBI的篩查方法，尤其對于結核病及非結核分枝桿菌感染的高發區人群、卡介苗接種者、曾接受過免疫抑制劑治療的患者、合并糖尿病的患者以及TST硬結≥10 mm的患者，采用IGRAs篩查更為必要[13]。

由于接受TNF-α拮抗劑治療的人群均為免疫抑制人群，應用TNF-α拮抗劑治療前激素和/或免疫抑制劑的使用可能會影響TST和IGRAs篩查LTBI的陽性率[14]。因此，有研究推薦聯合應用TST和IGRAs篩查LTBI以提高靈敏度[15]，或在應用免疫抑制治療前篩查LTBI[16-17]，以免對TST和IGRAs的結果造成影響。

2.2 不同國家治療相關指南或共識

一項關于應用TNF-α拮抗劑的類風濕關節炎患者LTBI治療療效的Meta分析顯示，與未接受治療的LTBI患者相比，接受治療的LTBI患者發生活動性結核的風險降低了65%(RR=0.35,95% CI：0.15～0.82)[11]。Kisacik等[18]的多中心大樣本病例對照研究發現，未抗結核治療及抗結核治療療程不足是應用TNF-α拮抗劑的LTBI患者發生活動性結核的危險因素(OR=3.15,95% CI：1.43～6.9)。2015年WHO發布的LTBI管理指南肯定了LTBI治療的有效性和重要性，并強烈推薦以下5種方案：異煙肼治療6個月(6 INH)、異煙肼治療9個月(9 INH)、異煙肼聯合利福噴丁治療3個月(3 INH+RFT)、異煙肼聯合利福平治療3～4個月(3～4 INH+RIF)、利福平治療3～4個月(3～4 RIF)[2]。不同國家指南或共識采用的方案及抗結核治療后開始TNF-α拮抗劑治療的時間標準并不一致(表1)，關于LTBI治療后何時開始TNF-α拮抗劑治療尚存爭議[13，19-28]。

表1 應用TNF-α拮抗劑LTBI治療方案指南或共識

2.3 療效及安全性

2.3.1 異煙肼單藥治療方案

西班牙、日本、美國、意大利、加拿大指南或共識均將9 INH方案作為首選的LTBI治療標準方案[21-22,27-28]。Gómez-Reino等[29]在應用TNF-α拮抗劑的LTBI人群中發現，未抗結核治療組活動性結核發病率是9 INH方案組的7.09倍(95% CI：1.60～64.69)。Cagatay等[30]的回顧性研究中，583例應用TNF-α拮抗劑的LTBI或既往結核感染患者予以9 INH方案治療，最終6例(1%)患者發生活動性結核，肝毒性事件發生率為5.3%。在一項更大樣本量的回顧性研究中，5704例應用TNF-α拮抗劑的LTBI患者予以9 INH方案治療，最終43例(0.7%)發生活動性結核，治療完成率為92.7%[31]。

雖然9 INH方案療效確切，但因療程較長、治療依從性較差導致其療效并不理想[18,32]。因此，短程方案的療效和安全性值得進一步探究。2005年英國胸科協會關于應用TNF-α拮抗劑結核感染的風險和管理意見[20]推薦6 INH作為LTBI治療方案，該共識綜合比較了6 INH、3 INH+RIF和利福平聯合吡嗪酰胺治療2個月(2 RIF+PZA)方案的安全性和依從性，認為6 INH方案肝毒性發生率最低且依從性較好。Nobre等[33]的回顧性研究納入了157例應用TNF-α拮抗劑的患者，其中21例LTBI患者在應用TNF-α拮抗劑前給予6 INH方案，最終1例僅完成3個月治療療程的患者發生活動性結核。Gomes等[34]報道了54例接受TNF-α拮抗劑治療的LTBI患者予以6 INH方案治療后的隨訪情況，隨訪2年活動性結核的發生率為0，不良反應發生率為14.8%。

2.3.2 異煙肼聯合利福平或利福噴丁治療方案

2005年英國胸科協會關于應用TNF-α拮抗劑結核感染的風險和管理意見推薦3 INH+RIF為LTBI治療方案，認為該方案可能因療程短而有更好的依從性，且耐藥性發生風險較低[20]。既往Sterling等[35]的大樣本多中心隨機非劣效試驗在結核病高危人群中比較了3 INH+RFT方案和9 INH方案的療效和安全性，發現2種方案療效相當，而前者治療完成率明顯高于后者，肝毒性事件發生率明顯低于后者。Tomsic等[36]在50例應用TNF-α拮抗劑的LTBI患者中給予3 INH+RIF治療方案，最終2例患者發生活動性結核。Chang等[37]在37例應用TNF-α拮抗劑的LTBI患者中給予3 INH+RIF方案治療，經過24.5個月的觀察，無活動性結核發生。

2.3.3 利福平單藥治療方案

2007年瑞士專家組推薦9 INH和4 RIF作為應用TNF-α拮抗劑LTBI治療方案，對于不能耐受異煙肼或對異煙肼耐藥者可采用4 RIF方案[23]。2013年美國疾病預防與控制中心關于LTBI的管理指南亦推薦4 RIF方案用于不能耐受異煙肼或對異煙肼耐藥的患者[25]。Laffitte等[38]的回顧性研究納入了50例應用TNF-α拮抗劑治療的銀屑病患者，其中9例LTBI患者在應用TNF-α拮抗劑前予以4 RIF方案抗結核治療，經中位隨訪時間64周后，1例患者發生活動性結核。

2.3.4 不同治療方案的比較

2020年美國國家結核病控制協會和疾控中心發布的LTBI管理指南[39]指出，基于療效肯定(療效與9 INH方案相當或不劣于9 INH方案)、較低的不良反應發生率和較高的治療完成率，推薦短程的3 INH+RFT、3 INH+RIF、4 RIF方案作為LTBI患者治療的首選，異煙肼單藥治療方案(9 INH和6 INH)可作為替代。然而，該指南主要針對結核病發病率較低國家LTBI患者治療方案的選擇，且未涉及接受TNF-α拮抗劑的患者。2015年WHO發布的LTBI管理指南認為3 INH+RFT方案與9 INH、6 INH方案療效相當，且3 INH+RFT方案的肝毒性事件發生率最低，但該結論是基于對所有結核病高危LTBI人群治療方案數據的分析[2]。

與上述指南的部分結論類似，韓國Lee等[40]分析了246例使用TNF-α拮抗劑的LTBI患者結核病發生情況，9 INH方案組結核病發生率為5/219(2.3%)，3 INH+RIF方案組結核發生率為0；9 INH方案組治療完成率(84.9%)低于3 INH+RIF 9 INH方案組(96.3%),不良反應發生率(4.1%)高于3 INH+RIF方案組(3.7%)。韓國Park等[41]在408例應用TNF-α拮抗劑的LTBI患者研究中發現，結核病發生率9 INH方案組最高(3.3%)，其次為 4 RIF 方案組(2.9%)和3 INH+RIF方案組(0)；治療完成率9 INH方案組(73.8%)最低，4 RIF方案組(87.1%)和3 INH+RIF方案組(94.2%)較高；3種方案總的不良反應發生率相當，肝毒性事件發生率9 INH方案組(9.8%)最高，3 INH+RIF方案組(2.9%)及4 RIF方案組(1.4%)較低。3 INH+RIF或3 INH+RFT方案或可能因療效肯定、療程短、依從性高、不良反應發生率較低，成為目前較為適宜的LTBI治療方案。

目前在應用TNF-α拮抗劑的人群中直接對比不同方案的研究極少，且均為回顧性觀察性研究，尚缺乏大樣本的隨機對照試驗比較不同方案在該人群中的有效性和安全性。盡管上述幾種LTBI治療方案不良反應發生率偏低，臨床上應用時仍應最大限度地注意抗結核藥物的潛在不良反應。基礎疾病狀態或聯合應用肝毒性免疫抑制劑如甲氨蝶呤、來氟米特等均可增加LTBI治療期間肝毒性事件的發生率[42]。抗結核治療藥物潛在的肝毒性可能導致TNF-α拮抗劑有效性降低或治療中斷耽誤病情，因此LTBI治療期間肝毒性的定期監測尤為重要。此外，應用以利福霉素為基礎的方案需注意藥物之間的相互作用，包括華法林、口服避孕藥、唑類抗真菌藥等[43]，利福噴丁的藥物相互作用比利福平少，有限的臨床數據表示當利福平禁用時，或可考慮3 INH+RFT方案[44]。

3 展望

中國是結核病負擔最重的國家之一，在高危人群中對LTBI進行篩查和治療對活動性結核的消除和控制具有重要意義。應用TNF-α拮抗劑是活動性結核發病的高危因素，在該人群中進行LTBI篩查和治療可有效降低活動性結核的發病。目前，尚缺乏不同方案在該人群中的療效和安全性評價數據。LTBI治療方案的選擇需綜合考慮療效、安全性、依從性及是否增加耐藥風險等因素。短程的3 INH+RIF或3 INH+RFT方案或可成為LTBI治療較為適宜的方案，然而仍需大樣本隨機對照試驗進一步驗證。在應用TNF-α拮抗劑的LTBI人群中開展不同治療方案的比較研究具有重要意義，有助于醫務工作者在循證醫學研究的基礎上選擇最優和個體化的治療方案。

利益沖突：無