衰弱對住院老年冠心病患者短期預后的影響：前瞻性隊列研究

張 寧，朱文玲，劉曉紅，陳 偉，康軍仁，朱鳴雷，田 然

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1老年醫學科 2心內科 3臨床營養科，北京 100730

衰弱是易導致不良健康結局的一種老年綜合征，患者常合并功能退化、骨骼肌減少、機體免疫功能下降、神經內分泌調節異常等。高齡、多重共病的老年人易合并衰弱，其不良臨床結局，包括功能殘障、生活質量下降、癡呆、跌倒、住院時間延長、住院率及死亡率增加的風險顯著升高[1]。心血管疾病是常見的慢性疾病，隨我國人口老齡化加劇，老年心血管疾病人群逐漸增多，合并衰弱者也明顯增多。目前在我國心血管疾病臨床決策和預后判斷過程中，衰弱的識別與干預尚未得到重視。本研究探討衰弱對住院老年冠心病患者短期預后的影響，旨在為建立適合中國老年患者的衰弱分型及干預性研究積累臨床資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性收集并分析2017年12月至2018年11月在北京協和醫院老年醫學科及心內科住院治療的老年(年齡≥65歲)冠心病患者臨床資料。

納入標準：(1)選擇性冠狀動脈造影明確有1支或以上主要冠狀動脈血管狹窄≥50%；(2)臨床癥狀、心電圖、心肌標志物檢測符合2014版美國心臟病學會/美國心臟協會發布的急性冠狀動脈綜合征的診斷和治療指南；(3)包括急性冠狀動脈綜合征(ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩定性心絞痛)、穩定性冠心病(慢性穩定勞力型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征后穩定期、無癥狀型心肌缺血、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈微血管病性心絞痛)；(4)NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ 級；(5)愿意參與本研究并簽署知情同意書的患者。

排除標準：(1)失語、譫妄以及因嚴重認知功能障礙無法交流者；(2)嚴重膝關節或髖關節骨關節炎、腰椎管狹窄者；(3)合并腫瘤患者；(4)重度衰弱患者；(5)臨床評估量表信息缺失者。

1.1.2 分組

根據是否合并衰弱，老年冠心病患者分為衰弱組和非衰弱組。

本研究已通過北京協和醫院倫理審查委員會審批(審批號：S-589)。

1.2 資料收集及與衰弱評定

1.2.1 基線資料

建立臨床數據庫，收集患者基線資料，包括：(1)一般資料：年齡、性別、身高、體重以及合并糖尿病、高血壓、慢性腎臟病等基礎疾病，并計算體質量指數(body mass index,BMI)。(2)血清指標：住院次日清晨采集空腹靜脈血，檢測白細胞計數、中性粒細胞計數、血紅蛋白、血小板計數等血常規參數以及甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、血清白蛋白(albumin,Alb)、前白蛋白(prealbumin,PA)、糖化血紅蛋白HbA1c、尿酸、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)等指標。

1.2.2 老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)

穩定性冠心病患者在住院次日完成，急性冠狀動脈綜合征患者在心肌缺血癥狀完全緩解、可以下床活動后評估。CGA是以老年患者為中心，全面關注與其健康和功能相關的問題，從疾病、體能、認知、心理、社會經濟、環境、愿望與需求等多維度進行全面評估，進而制定個體化干預方案[2]。本研究中，CGA包含日常生活活動能力(activity of daily living,ADL)、共存疾病、營養狀況、用藥核查以及老年綜合征的評估[3]。

1.2.2.1 ADL評估

應用6分制的Katz[4]ADL量表評估患者的ADL，應用8分制的Lawton[5]工具性日常生活活動能力(instrumental activity of daily living,IADL)量表評估IADL。ADL、IADL評分越高提示老年人的軀體功能越好。

1.2.2.2 共存疾病評估

應用Charlson共病指數(Charlson comorbidity index，CCI)對患者的共存疾病程度進行評估。該量表以1984年紐約州立醫院的559例內科住院患者為研究對象，參考不同疾病對患者1年死亡率的相對危險度(relative risk,RR)，選取RR>1.5的16項慢性病，并根據RR值賦分，對>50歲的患者加入年齡因素進行評估，并以685例乳腺癌患者的10年生存率加以驗證[6-7]。CCI評分越高，表示共存疾病程度越嚴重。

1.2.2.3 用藥核查評估

核查患者長期服用的藥物，評估是否存在多重用藥。

1.2.2.4 營養狀況評估

采用簡易營養評估量表(mini nutrition assess-ment-short form,MNA-SF)篩查患者的營養狀況。該量表滿分14分，MNA-SF≤7提示為營養不良，8～11分提示存在營養風險[8]，12～14分為無營養風險。

1.2.2.5 衰弱評估

采用加拿大健康與老齡化研究(Canadian study of health and aging,CSHA)團隊制定的臨床衰弱水平量表(clinical frailty scale，CFS)[9]對患者進行衰弱評估。該量表根據老年人的ADL、IADL和疾病程度進行評分(1～7分)，分數越高表示衰弱程度越重。1分：非常健康，精力充沛、活躍、規律運動，在同齡人群中健康狀況最佳；2分：健康，無活動性疾病，但總體健康程度稍遜于第1類人群；3分：雖伴有需要治療的疾病，但總體健康狀況較好，且與4分人群相比，疾病控制情況理想、無明顯疾病相關癥狀；4分：雖無明顯軀體功能依賴，但常主訴“行動變慢”，或有疾病相關的癥狀；5分：輕度衰弱，IADL有部分受損、需要他人協助完成，但ADL尚無受損；6分：中度衰弱，IADL和ADL均有受損，需要他人輔助完成；7分：重度衰弱，ADL嚴重受損，全部基本日常生活活動需要他人輔助完成，或處于疾病終末期。

1.2.2.6 老年綜合征的評估

評定患者近1年內跌倒史、是否合并尿失禁，以及居住情況。握力測量采用Jamar手握力計，囑患者雙手各進行2次握力檢測，取握力的最大值進行分析。步速測量采用6 m步速，囑患者按照平時正常速度從起點靜止狀態開始行走6 m，計算步速(m/s)。平衡測試：測試患者全足距站立時間，站立時間<10 s為不能完成測試[10]。

1.3 樣本量計算

一項前瞻性臨床研究顯示合并衰弱的住院老年患者出院180 d全因再住院率為55%，而不合并衰弱者為32%[11]。應用臨床研究樣本量計算器(CRESS V1.3)軟件[12]，估算衰弱患者樣本量為53例，非衰弱患者為162例，共215例。

1.4 質量控制

參與本研究的評估者均為接受過CGA培訓的老年科醫生，并在研究前進行測量方式和評估方法的標準化培訓。

1.5 隨訪

采用門診或電話隨訪，末次隨訪時間為2019年4月30日。詳細記錄患者隨訪期間：(1)非常規就診的時間及具體原因；(2)主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebral events，MACCE)的發生時間及具體原因，MACCE包括心肌梗死、卒中、新發或加重的心力衰竭及心腦血管病死亡；(3)全因死亡的時間和原因。失訪的數據為刪失數據。主要終點事件包括MACCE及全因死亡，非常規就診為次要終點事件。心肌梗死、卒中及心力衰竭的診斷標準分別參照中華醫學會心血管病學分會制定的急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[13]、中華醫學會神經病學分會制定的中國急性缺血性腦卒中診治指南[14]，以及中華醫學會心血管病學分會制定的急性心力衰竭診斷和治療指南[15]。

1.6 統計學處理

采用SPSS 24.0統計分析軟件進行統計分析。BMI、PA為正態分布計量資料，以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；年齡、MNA-SF評分、CCI等為偏態分布計量資料，以中位數(四分位數)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；性別、有/無跌倒史、有/無尿失禁等計數資料以頻數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用Cox回歸分析衰弱對老年冠心病患者發生各終點事件的影響；無MACCE生存曲線的繪制采用Kaplan-Meier法，比較采用Log-Rank檢驗。雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

共345例符合納入和排除標準的老年冠心病患者入選本研究。其中，男性208例(60.3%)、女性137例(39.7%)；年齡65～96歲，中位年齡74歲；穩定性冠心病250例，急性冠狀動脈綜合征95例；長期服用藥物種類的中位數為7種，Charlson共病指數中位數為1.0。41.7%的患者合并2型糖尿病，26.7%近1年內有跌倒史，22%合并尿失禁。

345例患者，衰弱組74例(21.4%)，包括輕度衰弱38例(11.0%)、中度衰弱36例(10.4%)，非衰弱組271例(78.6%)。與非衰弱組相比，衰弱組年齡更大，長期用藥種類更多，共病程度，合并2型糖尿病及尿失禁、近1年內跌倒史、不能完成平衡測試比率，hs-CRP、HbA1c、尿酸水平更高，男性、急性冠狀動脈綜合征比率，MNA-SF、ADL、IADL評分，手握力，步速，Alb、PA水平更低(P均<0.05)。見表1。

表1 衰弱與非衰弱住院老年冠心病患者的一般臨床資料比較

2.2 隨訪期間發生非常規就診、主要不良心腦血管事件、全因死亡情況

隨訪90～446 d，中位隨訪時間351(300,394)d，失訪3例(衰弱組失訪2例、非衰弱組失訪1例)。隨訪期間共發生非常規就診84例(24.6%)，其中衰弱組26例(36.1%)，非衰弱組58例(21.5%)，兩組間差異有統計學意義(χ2=6.566，P=0.010)。發生MACCE 20例(5.8%)，其中衰弱組7例(9.7%)，非衰弱組13例(4.8%)，兩組間差異無統計學意義(χ2=1.675，P=0.196)。死亡19例(5.6%)，其中衰弱組8例(11.1%)，非衰弱組11例(4.1%)，兩組間差異有統計學意義(χ2=4.107，P=0.043)(表2)。

表2 兩組患者隨訪期間非常規就診、主要不良心腦血管事件、全因死亡情況比較[n(%)]

2.3 衰弱與非常規就診、主要不良心腦血管事件及全因死亡的關系

采用多因素Cox回歸分析衰弱與住院老年冠心病患者發生非常規就診、MACCE以及全因死亡的關系。結果顯示，在校正年齡、性別、Charlson共病指數后，衰弱是穩定性冠心病患者全因死亡的危險因素，對其非常規就診、MACCE無顯著影響。在急性冠狀動脈綜合征患者中，衰弱對其非常規就診、MACCE及全因死亡均無顯著影響(表3)。

表3 衰弱對住院老年冠心病患者預后影響的多因素Cox回歸分析

2.4 衰弱與非衰弱住院老年冠心病患者的無主要不良心腦血管事件生存曲線比較

衰弱組發生MACCE 7例，無MACCE生存時間為320(233,381)d；無衰弱組發生MACCE 13例，無MACCE生存時間為349(275,391)d。Kaplan-Meier生存曲線表明，衰弱組和非衰弱組患者的無MACCE生存曲線無顯著差異(χ2=2.734,P=0.098)(圖1)。

圖1 衰弱組與非衰弱組住院老年冠心病患者的無MACCE的Kaplan-Meier生存曲線圖

3 討論

本研究結果顯示，共345例老年冠心病患者中，合并輕度和中度衰弱74例(21.4%)，非衰弱271例(78.6%)。中位隨訪時間351(300,394)d，衰弱組非常規就診發生率(36.1%比21.5%)、全因死亡率(11.1%比4.1%)均較非衰弱組升高(P均<0.05)，兩組MACCE發生率(9.7%比4.8%)無顯著差異(P>0.05)。多因素Cox回歸分析結果顯示，衰弱是穩定性冠心病患者全因死亡的危險因素(HR=4.169，95% CI：1.055～16.474，P=0.042)，對穩定性冠心病患者非常規就診、MACCE無顯著影響。在急性冠狀動脈綜合征患者中，衰弱對其非常規就診、MACCE及全因死亡均無顯著影響。Kaplan-Meier曲線顯示，衰弱組和非衰弱組患者的無MACCE生存曲線無顯著差異。

近年國外多項臨床研究顯示，衰弱與老年人冠心病等心血管疾病的發病及不良預后均密切相關[16-19]。康琳等[20]的前瞻性隊列研究連續入選2014年12月至2015年4月住院及門診就診的505例冠心病患者，采用CFS對其進行衰弱評估。結果顯示衰弱患者221例(43.8%)，其中中度和重度衰弱126例(25.0%)。中位隨訪時間126 d，多因素Cox回歸分析在校正年齡、性別、共存疾病嚴重程度等因素后，CFS評分是冠心病患者發生非常規就診(HR=1.835，95%CI:1.458～2.311)、全因死亡(HR=2.881，95%CI:1.591～5.215)的危險因素。同時，該研究對其中的352例急性冠狀動脈綜合征患者分析中，校正年齡等變量后Cox回歸分析顯示，CFS評分亦是其發生非常規就診(HR=2.832，95% CI:1.140～7.037,P=0.025)及全因死亡(HR=5.393，95% CI:1.477～19.692,P=0.011)的獨立預測因子[21],證實了衰弱在冠心病患者預后中的作用。

國外相關文獻顯示，老年心血管疾病患者中衰弱的發生率為10%～60%[2]。年齡≥65歲、接受經皮冠狀動脈介入術治療的老年患者中合并衰弱的比率為20%[3-4]，年齡≥70歲、接受心導管治療的老年冠心病患者為27%[3,5]。本研究顯示，345例老年冠心病患者中，合并衰弱74例(21.4%)，均為輕中度衰弱，無重度衰弱。提示，老年冠心病患者合并衰弱的比率較高。但此數據低于康琳等[20]報道的結果，可能與本研究排除了重度衰弱患者有關。截至末次隨訪，24.6%的老年冠心病患者發生過非常規就診。其中，心絞痛/心肌梗死(22.6%)和感染性疾病(20.2%)是全部老年冠心病患者非常規就診的前兩位疾病，特別是心絞痛/心肌梗死，為合并衰弱的老年冠心病患者非常規就診的首位疾病。兩組間比較發現，衰弱組發生非常規就診的比率顯著高于非衰弱組，提示老年冠心病患者，尤其是合并衰弱的老年冠心病患者出院后的非常規就診率高，臨床醫師應在出院時對患者及其家屬進行全面的健康宣教。同時，衰弱組隨訪期間全因死亡率亦顯著高于非衰弱組，提示應加強對衰弱冠心病患者出院后的綜合管理，包括用藥、運動、營養、心理管理，以及隨診、隨訪、制定出院后的長期照料計劃等，以減少出院后不良事件的發生。本研究兩組隨訪期間MACCE發生率無顯著性差異；同時，兩組無MACCE生存曲線亦無顯著性差異。可能兩組患者在MACCE事件外存在諸多競爭性死因，造成無MACCE生存曲線的無顯著差異。

冠心病主要包括穩定性冠心病、急性冠狀動脈綜合征。本研究采用多因素Cox回歸分析在校正了年齡、性別及共存疾病后顯示，輕中度衰弱是穩定性冠心病患者全因死亡的危險因素。此研究結果與康琳等[20-21]報道一致。提示即使是輕中度衰弱，亦能增加穩定性冠心病患者全因死亡風險。但本研究并未發現輕中度衰弱與急性冠狀動脈綜合征患者全因死亡相關，且衰弱對穩定性冠心病、急性冠狀動脈綜合征患者非常規就診和MACCE的發生均無顯著性影響。這可能與本研究中急性冠狀動脈綜合征患者較少、未入選重度衰弱患者、未納入冠狀動脈病變程度，以及總體樣本量較小、隨訪時間較短有關。故不能據此對輕中度衰弱與老年冠心病患者發生非常規就診、MACCE的關系作出定論。今后應進一步擴大樣本量、延長隨訪時間，并在條件許可時開展多中心臨床研究，以評估衰弱對冠心病患者遠期預后的影響。

針對合并衰弱的住院老年冠心病患者，干預的關鍵在于識別并糾正其中的可逆因素。本研究合并衰弱的老年冠心病患者存在諸多營養相關問題，包括合并營養不良的比率高，MNA-SF評分、Alb及PA水平較低；同時長期用藥種類更多(中位數為8種)。此外，在老年冠心病患者中，既往有跌倒史的比率較高(26.7%)，而在合并衰弱者中此現象更加明顯(39.2%)。這提示在臨床工作中，需要通過CGA識別上述問題，并通過包括老年科醫生、心內科醫生、營養師、康復師、臨床藥師、心理科醫師在內的老年跨學科團隊(geriatric Interdisciplinary Team、GITs)查房，制定相應的營養支持、藥物重整、體能訓練，以及中長期照料等方案，對合并衰弱的住院老年心血管疾病患者進行協同管理[22]。康琳等[23]的多中心病例對照研究入選115例在社區居住的衰弱老年患者，隨機分為干預組66例、對照組49例；對照組每日在家進行30 min的抗阻運動，干預組在此基礎上每日補充32.4 g乳清蛋白。結果顯示，干預組干預12周后手握力(組間差異：男性為0.89 kg，95% CI:0.579～1.201，P=0.007；女性為0.107 kg，95% CI:0.066～0.149，P=0.008)及軀體功能(組間差異：步速為0.109 m/s，95% CI:0.090～0.130，P=0.003；起坐時間為-2.875 s，95% CI:-3.62～-2.124，P=0.004)較對照組患者明顯改善。提示衰弱是可糾正、可改善的老年綜合征。在今后的研究中，本研究團隊擬設計以CGA為基礎，以GITs為切入點的前瞻性隊列研究，觀察此干預模式對合并衰弱的住院老年心血管疾病患者疾病預后及生活質量的改善情況。

本研究亦存在一定局限性：首先，研究樣本量較小，隨訪時間短，衰弱對老年冠心病患者遠期預后的影響尚不清楚。此外，因樣本量限制、特別是急性冠狀動脈綜合征患者較少，未對冠心病類型進一步作亞組分析。臨床上，這兩類老年冠心病患者(穩定性冠心病、急性冠狀動脈綜合征)本身發生非常規就診的概率、MACCE及全因死亡的風險可能存在差異。其次，文中兩種類型老年冠心病患者的預后影響因素亦不同，可能存在混雜因素，需在今后的研究中進一步完善。最后，本研究未比較衰弱組與非衰弱組患者在冠心病二級預防藥物治療以及接受經皮冠狀動脈介入術/冠狀動脈旁路移植術治療的情況。

綜上，住院的老年冠心病患者合并衰弱比率較高，此類患者可能合并更多的營養問題，共病程度更高，服用更多的藥物。合并輕中度衰弱可能增加住院老年冠心病患者近期死亡風險，臨床醫生及保健醫師可通過CGA，對患者的衰弱狀態進行干預，以改善其預后。

作者貢獻：張寧、康軍仁、田然負責資料整理、統計分析，并撰寫論文；朱文玲、劉曉紅、陳偉、朱鳴雷負責研究設計，指導論文寫作。

利益沖突：無