單側聽神經(jīng)病研究進展

宋蒙濤 王洪陽 王秋菊

中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學部，國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學研究中心，解放軍耳鼻咽喉研究所，聾病教育部重點實驗室；聾病防治北京市重點實驗室（北京 100853）

聽神經(jīng)病（Auditory Neuropathy,AN）是一種臨床表現(xiàn)為患者可以聽到聲音卻不能理解語義的特殊的聽覺功能障礙疾病，其聽力學表現(xiàn)主要為耳聲發(fā)射（Otoacoustic Emissions,OAE）和/或耳蝸微音器電位（Cochlear Microphonics，CM）正常，而聽性腦干反應（Auditory Brainstem Response，ABR）引不出或波形嚴重異常[1]。聽神經(jīng)病大多為雙側對稱性發(fā)病，極少部分患者僅單側表現(xiàn)為聽神經(jīng)病，2002年Podwall等[2]首次將其命名為“單側聽神經(jīng)病（Unilateral Auditory Neuropathy，UAN）”。隨著聽神經(jīng)病研究的深入，發(fā)現(xiàn)單側聽神經(jīng)病屬于一種特殊類型的聽神經(jīng)病。目前針對單側聽神經(jīng)病的研究報道較少，其發(fā)病特點、聽力學表現(xiàn)可能與雙側發(fā)病者有所不同，病因及發(fā)病機制尚不清楚。因此，本文總結分析國內(nèi)外文獻，對單側聽神經(jīng)病的發(fā)展歷程、臨床特征、病因及發(fā)病機制、干預診療方法等予以綜述，以期為臨床工作及進一步的深入研究提供理論基礎。

1 發(fā)展歷程

早在19世紀80年代，即有學者注意到純音聽閾與言語識別率及聽性腦干反應不相符的現(xiàn)象[3]；在國內(nèi)，1992年顧瑞教授等[4]報道了16例雙側低頻感音神經(jīng)性聽力損失且無法用耳蝸損傷解釋的患者，并定義為中樞性低頻感音神經(jīng)性耳聾；至1996年Starr等[5]首次將這種臨床表現(xiàn)的疾病命名為“聽神經(jīng)病”。既往關于聽神經(jīng)病的研究報道，多以雙側發(fā)病為主，單側發(fā)病較罕見。文獻回顧發(fā)現(xiàn)，早在1989年Lutman等[6]就曾報道1例EOAE正常、ABR引不出的單側極重度感音神經(jīng)性耳聾患兒。此后，國外亦有學者對具有類似聽力學特征的單側感音神經(jīng)性耳聾患者進行過個案報道[7-11]。2002年Podwall等[2]通過報道1例EOAE正常、ABR引不出的單側極重度感音神經(jīng)性聾患者，并根據(jù)其聽力學特征及影像學檢查無異常首次將具有該臨床特征的疾病命名為“單側聽神經(jīng)病”。2004年國內(nèi)開始有學者進行單側聽神經(jīng)病相關病例報道[12,13]。2012年Zhang等[14]報道14例單側聽神經(jīng)病患者，并對其臨床特征進行分析，為目前為止病例數(shù)最多的臨床研究。既往對單側聽神經(jīng)病的研究主要為個案報道或病例數(shù)較少的臨床特征分析，病因及發(fā)病機制等需進一步深入研究。

2 流行病學

據(jù)文獻報道，聽神經(jīng)病約占聽力損失患者的0.5%-15%，在重度或極重度聽力損失患兒中的發(fā)病率約為13%[15]。單側聽神經(jīng)病較為罕見，既往國內(nèi)外相關文獻多為個案報道或樣本量較小的臨床研究，故難以獲得較準確的發(fā)病數(shù)據(jù)。2000年Starr等[16]總結分析了67例聽神經(jīng)病患者的臨床特征，其中96%的患者為雙側發(fā)病，單側聽神經(jīng)病占4%。2003年Hood等[17]對10例聽神經(jīng)病患者瞬態(tài)誘發(fā)性耳聲發(fā)射的傳出抑制效應進行了研究報道，其中1例為單側聽神經(jīng)病，約占10%。2005年Cheng等[18]報道的76例聽神經(jīng)病患者中僅發(fā)現(xiàn)1例為單側發(fā)病，約占1.31%。2007年Raveh等[19]報道26例年齡在0.9至16歲之間的聽神經(jīng)病患兒，其中僅1例為單側發(fā)病，約占3.85%。2007年王錦玲[20]等報道了340例聽神經(jīng)病中的11例單側發(fā)病患者，約占3.24%。2010年Berlin等[21]回顧性分析報道了260例聽神經(jīng)病患者，其中19例診斷為單側聽神經(jīng)病，占比7.31%。2012年Zhang等[14]對14例單側聽神經(jīng)病患者的臨床數(shù)據(jù)進行了分析報道，占總樣本量的5.43%（14/258）。綜上所述，單側聽神經(jīng)病發(fā)病率低，約占聽神經(jīng)病的1.31%～7.31%。

3 臨床特征

3.1 一般特征

聽神經(jīng)病的發(fā)病年齡以兒童和青少年為主，部分可見于嬰幼兒，成人發(fā)病少見。性別一般無明顯差異，有文獻報道女性較男性發(fā)病率高[16]。單側聽神經(jīng)病的發(fā)病年齡及性別有無差異目前尚無明確報道。李富德等[22]認為單側聽神經(jīng)病的發(fā)病年齡特征與雙側基本相同，性別特征并不十分顯著。綜合既往報道的92例單側聽神經(jīng)病患者，發(fā)病年齡在0-64歲，平均7.43±9.37歲，男女比例為1：1.05，左耳51例，右耳40例，1例未報道發(fā)病側別（見表1）。其中除2009年Stuart等[23]報道1例64歲遲發(fā)型患者外，發(fā)病年齡均在0-23歲，且在有明確年齡報道的44例單側聽神經(jīng)病患者中，12歲以下嬰幼兒或兒童38例,占比86.4%。綜上可以推測，單側聽神經(jīng)病可能以12歲以下的嬰幼兒及兒童發(fā)病為主，較雙側發(fā)病早，少數(shù)青少年和成人可表現(xiàn)為遲發(fā)型。性別及發(fā)病側別一般無明顯差異。

3.2 聽力學特點

聽神經(jīng)病的聽力學特征主要為OAE和/或CM正常，ABR引不出或嚴重異常，純音測聽大多為低頻下降為主的雙側對稱性、輕度或中度聽力損失，言語識別率往往不成比例的低于純音聽閾。單側聽神經(jīng)病患者患側耳的OAE或CM、ABR結果與聽神經(jīng)病相符，但有學者認為其聽力損失程度與聽神經(jīng)病有所不同，多表現(xiàn)為重度或極重度[22]，另有文獻報道單側聽神經(jīng)病患者對側耳可表現(xiàn)為正常或不同程度的感音神經(jīng)性耳聾[14]。

2012年Zhang等[14]對14例單側聽神經(jīng)病患者的臨床聽力學特征進行分析，14例患者ABR均引不出，OAE或CM正常；其中9例（64.3%）聽力損失程度為重度或極重度；4例對側耳表現(xiàn)為不同程度的感音神經(jīng)性耳聾。2007年王錦玲等[20]分析了11例單側聽神經(jīng)病患者的聽力學特點，并設立雙側聽神經(jīng)病組和正常對照組，單側聽神經(jīng)病患者患側耳中6耳（54.5%）聽力損失程度為極重度，中重度3耳，中度2耳，對側耳均正常；通過將單側聽神經(jīng)病患者與雙側組純音聽閾進行比較，發(fā)現(xiàn)單側聽神經(jīng)病組純音聽閾各個頻率均明顯高于雙側聽神經(jīng)病組，以中高頻最為顯著。

本文總結國內(nèi)外文獻報道的單側聽神經(jīng)病共53例，其中41例（77.4%）聽力損失表現(xiàn)為重度或極重度（見圖1）;另外，對有詳細聽力結果的20例進行總結可見，患耳各頻率均多表現(xiàn)為重度及以上，且聽力圖與雙側聽神經(jīng)病常見的低頻下降型不同，總體呈平坦型（見圖2）；可推測單側聽神經(jīng)病患病耳的聽力損失較雙側聽神經(jīng)病嚴重，多表現(xiàn)為重度或極重度。

圖1 既往文獻報道中53例UNA患者患側聽力損失程度統(tǒng)計Fig.1 Statistics on the degree of hearing loss on the affected side of 53 patients with UNA reported in previous literature

圖2 既往文獻報道中20例UNA患者患耳各頻率平均聽閾圖Fig.2 Average hearing threshold of each frequency of the reported 20 UAN patients in previous literature

3.3 影像學檢查

既往文獻報道單側聽神經(jīng)病影像學檢查多無異常，可能與病例數(shù)少（多為個案報道）及影像學技術不夠成熟有關。近10余年來，隨著磁共振技術與設備的進步，有學者發(fā)現(xiàn)部分單側聽神經(jīng)病患者影像學可表現(xiàn)為蝸神經(jīng)發(fā)育不良（Cochlear Nerve Deficiency，CND）[24]。臨床上，對蝸神經(jīng)發(fā)育不良的診斷基于磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI）及電子計算機斷層掃描(Computed Tomography,CT)等影像學檢查技術。2012年Liu等[24]報道8例單側聽神經(jīng)病患者，患側耳均診斷為蝸神經(jīng)發(fā)育不良，其中1例蝸神經(jīng)纖細，7例為蝸神經(jīng)缺失，該研究認為內(nèi)聽道MRI檢查可用于單側聽神經(jīng)病的診斷。2014年Mohammadi等[25]報道17例診斷為單側聽神經(jīng)病的新生兒，其中10例（59%）患兒診斷為蝸神經(jīng)發(fā)育不良，認為MRI需作為單側聽神經(jīng)病的一線檢查。有研究認為聽力損失為極重度的單側聽神經(jīng)病患者需高度懷疑伴有蝸神經(jīng)發(fā)育不良[26]。因此，針對單側聽神經(jīng)病患者，需強調(diào)對其進行影像學檢查。

從解剖部位觀察，蝸神經(jīng)在內(nèi)耳道內(nèi)位于前下方，而前庭上神經(jīng)和前庭下神經(jīng)位于后部，面神經(jīng)位于前上部，90%正常人蝸神經(jīng)較前庭上或前庭下神經(jīng)粗大，64%-85%蝸神經(jīng)與面神經(jīng)粗細相似或比面神經(jīng)粗，70%人的這四條神經(jīng)兩側粗細對稱[27]。MRI具有良好的空間和軟組織分辨率，采用垂直于內(nèi)聽道的斜矢狀位成像技術可以清晰顯示內(nèi)耳道的神經(jīng)結構。蝸神經(jīng)發(fā)育不良指蝸神經(jīng)纖細或缺失，其診斷標準為：①在垂直于內(nèi)耳道長軸斜矢狀位圖像上，蝸神經(jīng)直徑減小，小于同側面神經(jīng)、前庭上下神經(jīng)或(和)對側蝸神經(jīng)即診斷為蝸神經(jīng)纖細或發(fā)育不良；②在橫斷面、冠狀面及斜矢狀面掃描或重建時均不能顯示蝸神經(jīng)診斷為蝸神經(jīng)缺失[27]。另外，Levi等[28]建議，在MRI的斜矢狀位T2圖像的截面上觀測，當蝸神經(jīng)的面積小于毗鄰面神經(jīng)面積的50%時，則可診斷為蝸神經(jīng)發(fā)育不良。值得注意的是，影像學檢查診斷的蝸神經(jīng)缺失除了包括蝸神經(jīng)確實未發(fā)育的情況外，還包括由于人為操作、神經(jīng)周圍血管袢的影響、顳骨畸形以及神經(jīng)走行異常等因素導致的蝸神經(jīng)未成像[29]。因此，觀察單側聽神經(jīng)病患者的蝸神經(jīng)發(fā)育時，在強調(diào)影像學檢查的同時需結合臨床資料全面評估。

高分辨率CT主要用于內(nèi)聽道及蝸神經(jīng)管的測量，MRI對于蝸神經(jīng)的評估優(yōu)于CT，蝸神經(jīng)發(fā)育不良的診斷基于MRI、CT以及聽力學檢查的綜合判斷，對于單側聽神經(jīng)病患者，早期的影像學檢查有助于幫助患者提前進行治療和干預。

3.4 周圍神經(jīng)病變

聽神經(jīng)病可分為綜合征型和非綜合征型，以表現(xiàn)為單純聽力障礙的非綜合征型多見，部分患者伴發(fā)其他神經(jīng)系統(tǒng)病變，如四肢麻木、肌張力低下、共濟失調(diào)、視力下降等，具有多系統(tǒng)綜合征表現(xiàn)，稱為綜合征型聽神經(jīng)病[30]。以往文獻報道發(fā)現(xiàn)，單側聽神經(jīng)病患者同時伴發(fā)其他神經(jīng)系統(tǒng)病變病例十分少見。2007年Mallur等[31]報道1例臨床表現(xiàn)為視力下降、共濟失調(diào)、四肢癱瘓的患者，左耳突發(fā)極重度聽力損失，聽力學檢查符合單側聽神經(jīng)病表現(xiàn)，進一步檢查診斷為多發(fā)性硬化，該患者經(jīng)激素治療后聽力明顯好轉。除此之外，國內(nèi)外文獻報道的單側聽神經(jīng)病患者均未發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)病變，可能與其發(fā)病率低且多為嬰幼兒或兒童有關，其隨病情進展及年齡增長是否會出現(xiàn)其他周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變有待于進一步隨訪研究。

4 病因及發(fā)病機制

4.1 蝸神經(jīng)發(fā)育不良

近幾年，逐漸有研究認為蝸神經(jīng)發(fā)育不良是單側聽神經(jīng)病的重要病因之一[24,25]。蝸神經(jīng)發(fā)育不良是指蝸神經(jīng)在內(nèi)聽道MRI成像上表現(xiàn)為纖細或缺失，其發(fā)生可能與先天性發(fā)育不良有關，也可以是后天性神經(jīng)退變所致。既往研究認為，蝸神經(jīng)發(fā)育不良是感音神經(jīng)性耳聾的重要病因，約6%-16.1%感音神經(jīng)性耳聾患者伴有蝸神經(jīng)發(fā)育不良，其在單側感音神經(jīng)性耳聾患兒中的發(fā)生率約為26%[32,33]。隨著MRI技術的不斷發(fā)展，蝸神經(jīng)發(fā)育不良的檢出率逐漸增高，最近研究發(fā)現(xiàn)，約40%的單側感音神經(jīng)性耳聾患者伴有蝸神經(jīng)發(fā)育不良，蝸神經(jīng)發(fā)育不良已成為單側感音神經(jīng)性耳聾最主要的病因[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)，蝸神經(jīng)發(fā)育不良在聽神經(jīng)病中的發(fā)生率約6%-28%，高于感音神經(jīng)性耳聾[27]。2012年Liu等[24]報道8例單側聽神經(jīng)病患者，行MRI檢查后均診斷為蝸神經(jīng)發(fā)育不良。2014年Mohammadi等[25]為探究單側聽神經(jīng)的發(fā)病是否可用解剖結構異常（蝸神經(jīng)發(fā)育不良、腫瘤等）解釋，對17例單側聽神經(jīng)病患兒的CT及MRI結果進行分析，其中10例（59%）伴有同側蝸神經(jīng)發(fā)育不良，4例伴有其他顳骨畸形（內(nèi)聽道狹窄等），3例CT及MRI均正常。另外，有研究表明伴有蝸神經(jīng)發(fā)育不良的聽神經(jīng)病患者言語識別率明顯低于無蝸神經(jīng)發(fā)育不良患者[35]。

4.2 病毒感染

2001年Ohwatari等[11]報道1例單側聽神經(jīng)病患兒，其1年前曾患有流行性腮腺炎。2004年Salvinelli等[36]報道1例患流行性腮腺炎兩周后出現(xiàn)左耳聽力下降，聽力學檢查符合單側聽神經(jīng)病表現(xiàn)，認為患者耳蝸外毛細胞正常可能意味著腮腺炎病毒損害的是蝸神經(jīng)或內(nèi)毛細胞，而不是外毛細胞。流行性腮腺炎為腮腺炎病毒引起的呼吸道傳染病，會引起胰腺炎、腦膜炎、腦炎等并發(fā)癥，同時也是兒童時期發(fā)病的單側后天性聾的重要病因[37]；研究發(fā)現(xiàn)，流行性腮腺炎導致的聽力損失可能是由于腮腺炎病毒直接侵入內(nèi)耳或引起聽神經(jīng)脫髓鞘改變[38]。

4.3 遺傳因素

據(jù)研究報道，大約40%的聽神經(jīng)病與遺傳因素有關[39]，目前已發(fā)現(xiàn) OTOF、OPA1、DIAPH3 等至少17種聽神經(jīng)病相關致病基因，這些基因是否與單側聽神經(jīng)病相關尚無定論。目前尚無文獻報道與單側聽神經(jīng)病相關的致病基因。國外有學者曾報道一例存在GJB2（35delG/V95M）基因突變的單側聽神經(jīng)病患兒，但此突變位點是否是單側聽神經(jīng)病相關的致病變異仍需要進一步探究[18]。目前國內(nèi)外針對單側聽神經(jīng)病病因及發(fā)病機制研究的報道較少，其病因及發(fā)病機制與雙側聽神經(jīng)病是否相同有待于進一步研究。單側聽神經(jīng)病的診斷及病因研究有助于給患者提供最佳指導。

5 干預及治療

雙耳聆聽對人的言語感知、聲源定位、噪聲環(huán)境下的言語識別等能力十分重要，長期單側聽力損失不僅會造成生活質(zhì)量的下降，對大腦結構亦會造成不良影響并引起大腦功能重塑，且存在對側聽力進行性下降的可能。單側聽神經(jīng)病主要為嬰幼兒和兒童時期發(fā)病，且多表現(xiàn)為單側重度或極重度聽力損失。因此，早期明確診斷，提前進行指導、干預和治療有助于提高患者生活質(zhì)量。目前，臨床上對聽神經(jīng)病患者的干預主要包括驗配助聽器和人工耳蝸植入。傳統(tǒng)助聽器雖然對聽神經(jīng)病患兒的聽力有一定的改善作用，但不能解決言語識別障礙，治療效果的個體差異較大。以往研究認為，傳統(tǒng)的聲音放大器只能為患者提供噪聲和失真的信號，并不能給患者提供有效的聽力康復；相反，這種不適當?shù)母咴鲆媛曇舴糯罂赡軙е禄颊叩睦^發(fā)性噪聲導致聽力損失[40]。2016年Lima等[41]對1例單側聽神經(jīng)病患者佩戴助聽器后的效果進行觀察，該患者在佩戴助聽器一個月后言語識別率提高10%。多項研究表明，人工耳蝸植入可以改善單側聾患者的生活質(zhì)量，提高其言語識別率和聲源定位能力[42,43]，而聽神經(jīng)病患者人工耳蝸植入的效果與病變部位密切相關，2019年Shearer和Hansen[44]對不同病變部位聽神經(jīng)病患者的人工耳蝸植入效果進行比較發(fā)現(xiàn) ，由OTOF、SLC17A8、DIAPH3、OPA1、ROR1、ATP1A3基因突變導致的病變部位位于螺旋神經(jīng)節(jié)之前患者的人工耳蝸植入效果好于TIMM8A、MPZ、PMP22基因突變導致的病變部位位于螺旋神經(jīng)節(jié)之后的患者。另外，有研究發(fā)現(xiàn)蝸神經(jīng)發(fā)育不良的聽神經(jīng)病患者人工耳蝸植入效果不佳[45]。單側聽神經(jīng)病人工耳蝸植入效果有待進一步深入研究。綜上，單側聽神經(jīng)病目前的干預及治療方法尚處于早期研究階段，未來對其病變部位及發(fā)病機制的深入研究，探索臨床可行的定位分型診斷方法（如基因檢測，電生理學檢測,心理物理學檢測等）將有助于干預策略的制定以及治療效果的預測。

6 結語

綜上，單側聽神經(jīng)病是一種罕見的、特殊的聽神經(jīng)病，嬰幼兒及兒童發(fā)病多見，患者聽力損失多表現(xiàn)為重度或極重度，對側耳可為正常或不同程度的感音神經(jīng)性耳聾，一般不伴有其他周圍神經(jīng)病變，蝸神經(jīng)發(fā)育不良可能是其重要病因之一。目前，國內(nèi)外對于聽神經(jīng)病的研究已逐漸深入，但單側聽神經(jīng)病的研究尚未取得明確性和突破性進展。單側聽神經(jīng)病為何表現(xiàn)為單側發(fā)病，其病因及發(fā)病機制有哪些，患側耳及對側耳的轉歸情況如何，以及是否會出現(xiàn)其他周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，是否存在相關致病基因等，這些問題均需要進一步深入研究。