咽鼓管吹張器治療兒童分泌性中耳炎的Meta分析

張穎趙錦成馬新賈占紅張京秋賈熙娜曹云王宇*

1中國人民解放軍總醫(yī)院京東醫(yī)療區(qū)耳鼻咽喉頭頸外科（北京 101149）

1中國人民解放軍總醫(yī)院京東醫(yī)療區(qū)綜合外科（北京 101149）

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是兒童學(xué)齡期的高發(fā)疾病，由于其咽鼓管的解剖特點，在某些感染、物理、化學(xué)等因素的刺激下更容易發(fā)生水腫，由此導(dǎo)致的咽鼓管功能障礙是引起OME反復(fù)發(fā)作的主要原因[1]。鼓膜置管是目前慢性O(shè)ME常用的治療方式，僅美國每年就有約1635/100000兒童接受置管手術(shù)[2]。文獻報道[3,4]兒童OME復(fù)發(fā)需再置管比例在15.2-62.79%，且二次置管后仍有較高的復(fù)發(fā)率。長期鼓膜置管的并發(fā)癥發(fā)生率約為51%，其中以鼓室硬化、萎縮性瘢痕形成為主[5]。于此同時置管患兒后期行中耳手術(shù)的風(fēng)險也明顯增加[6]。即便如此仍有很多的患兒選擇了置管。究其原因在于臨床上還沒有一種能從根本上解決問題的治療方式，對于處于咽鼓管發(fā)育期的低齡患兒，如果能選擇一種恰當(dāng)?shù)姆鞘中g(shù)治療方式，在幫助患兒咽鼓管功能得到改善的同時，又能為其發(fā)育提供充足的時間。咽鼓管吹張器作為一種新型的壓力裝置，它的工作原理是通過外界施加壓力將氣體經(jīng)過咽鼓管吹入中耳，在改善咽鼓管功能的同時，解除鼓室負壓，使中耳黏膜逐步恢復(fù)正常，是一項有前景的非手術(shù)治療方式。本文就該裝置的臨床療效及依從性進行評價，為臨床治療提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、OVID、Embase、Cochrane Library、Proquest、Web of Science數(shù)據(jù)庫文獻，限制語種為英文，檢索式為“(otitis media with effusion)AND(Eustachian tube OR autoinflation OR auto-inflation OR valsalva OR politzer OR Otovent)”。檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、CNKI數(shù)據(jù)庫的中文文獻，檢索式為“(分泌性中耳炎)和(咽鼓管或咽鼓管吹張或吹張器或自動吹張器)”。文獻檢索時間均為自建庫至2020年2月。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機對照研究或NOC評分較高的病例對照研究;②充足的數(shù)據(jù)并可以計算療效和依從性;③研究對象：年齡14歲以下、性別不限，研究對象均需符合慢性O(shè)ME診斷;④對照組均為常規(guī)藥物治療患者;⑤如果數(shù)據(jù)重復(fù)，只納入研究信息量最全的文章。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①自身前后對照的研究或使用同一組數(shù)據(jù)；②非核心及統(tǒng)計源期刊的中文文獻；③研究數(shù)據(jù)不完整，無法提取有用數(shù)據(jù)；④文獻質(zhì)量評價過低、文獻僅有摘要或不完整；⑤動物實驗、評論、個案、綜述、Meta分析。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、結(jié)局指標(biāo)及文獻質(zhì)量評價

1.3.1 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名獨立的調(diào)查人員采用NoteExpress文獻管理軟件對檢索到的文獻根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進行篩查標(biāo)題、摘要，對可能相關(guān)的需要通讀全文，對有爭議的文章由第3名調(diào)查人員來判斷是否納入。若文章提供的數(shù)據(jù)資料不全，則與該文章作者聯(lián)系獲取，若最終未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，則剔除該文章。提取數(shù)據(jù)資料包括：第一作者、年份、病人數(shù)（患耳數(shù)）、平均年齡（年齡區(qū)間）、吹張器類型、使用頻率、療程、隨訪時間、治愈人數(shù)、評估方法、治療方案。

1.3.2 結(jié)局指標(biāo)

本研究旨在探討咽鼓管吹張器在慢性O(shè)ME中的治愈率和患者依從性。治愈標(biāo)準(zhǔn)：鼓室導(dǎo)抗圖由B型轉(zhuǎn)為A/C1型，耳內(nèi)鏡檢查未見積液或平均純音聽閾≤20dB。

1.3.3 文獻質(zhì)量評價

文獻質(zhì)量評價采用Cochrane偏倚評估工具對文章進行評價，對于病例對照研究依照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

利用Revman5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析，χ2檢驗分析數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性大小。根I2值選擇隨機/固定效應(yīng)模型，若研究存在明顯的異質(zhì)性，則采用亞組分析的方法處理。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。療效為二分類變量采用風(fēng)險比（RR）/比值比（OR）及其95%CI，依從性的計算用單組率的Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本研究通過數(shù)據(jù)庫最初檢索文獻6797篇，剔除重復(fù)文獻后得到207篇文獻，依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入文獻12篇，其中RCT研究8篇[7-14]，病例對照研究4篇[15-18]，納入病例數(shù)997人。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入研究的基本特征見表1、2；如表1所示，有4篇[11,12,14,17]使用鼻管連通氣球作為裝置，有4篇[7,10,13,16]使用可控式的電動壓力裝置，有2篇[8,18]使用Politzer球囊壓力裝置，有2篇[9,15]采用玩具熊連接壓力裝置及口鼻面罩；除2篇[7,16]治療頻率為1次/周、1次/天外，其余使用頻率均為每天2-3次，治療時間≥4周的有8[7-11,13,14,16]篇，文獻中有10篇[7-9,11-15,17,18]以鼓室壓力圖作為療效判定方法。如表2所示治療過程中無其他藥物輔助的7篇[8-11,13,15,16]，有 2 篇[12,14]使用抗生素，3 篇[14,17,18]治療中用鼻腔沖洗、霧化和抗組胺藥物等。其中1篇[7]中文文獻將研究數(shù)據(jù)分成4組（空白對照、藥物組、吹張組、吹張聯(lián)合藥物組），考慮到文章的同質(zhì)性本研究僅僅入選了空白對照和單純吹張組。有1篇[9]交叉研究，本文只納入了未交叉治療前的數(shù)據(jù)。文中涉及副作用的報道有8篇[7-10,12,13,15,16]，其中5篇[9,12,13,15,16]無陽性病例。

圖1 文獻檢索及篩選圖Fig.1 Flow chart of the study selection

表1 納入研究基本特征(1)Table 1 Characteristics of included studies in the meta-analysis(1)

表2 納入研究基本特征(2)Table 2 Characteristics of included studies in the meta-analysis(2)

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

12項研究中8項[7-14]為隨機對照研究，4項[15-18]為病例對照研究，偏倚風(fēng)險評估具體結(jié)果見圖2、3，表3。如圖2、3所示納入隨機對照的文獻中除1篇[12]外其余7篇均對隨機方法進行了具體描述，但沒有文獻進行了分配隱藏，有2篇[8,13]文獻對研究者選擇了單盲法。8篇隨機文獻中存在選擇性偏移的有3篇[7,8,12]均為研究過程中有失訪患者。本研究納入的病例對照研究質(zhì)量評分在7-8分。文獻報道的隨訪時間基本都大于1個月，最長隨訪時間47.7個月。

2.4 咽鼓管吹張器治愈率比較

以鼓室壓力圖作為結(jié)局指標(biāo)，本研究共有11篇文獻納入研究，其中7篇為RCT研究，4篇病例對照研究，除1篇[17]報道治療組與對照組療效無差異外，其余均優(yōu)于治療組，共納入吹張組病例699例(陽性病例337例，總體治愈率48.2%)，對照組663例（陽性病例183例，總體治愈率27.6%）。Meta分析總體治愈率異質(zhì)性I2=72%＞50%，提示有較大異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果合并效應(yīng)量OR值為3.48，95%CI為（1.97，6.13），即咽鼓管吹張治療組患者鼓室圖較對照組有明顯改善，且有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=35.59，P＜0.0001）。

異質(zhì)性大可能與文獻采用吹張器類型不同、樣本量大小、隨訪時間長短等因素有關(guān)。故依照吹張器的類型分成4個亞組。森林圖結(jié)果如圖4所示：①鼻導(dǎo)管通氣裝置組共納入4篇文獻[11,12,14,17]，其中治療組212例（總治愈人數(shù)82例，治愈率38.7%），對照組211例，異質(zhì)性I2=0，無異質(zhì)性，合并效應(yīng)量OR值為1.99，95%CI為（1.13，3.51），鼻導(dǎo)管通氣治療組治愈率優(yōu)于對照組且結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.56，P=0.02＜0.05）；②可控式的電動壓力吹張裝置組，有相同類型數(shù)據(jù)資料的文獻共3篇[7,13,16]，納入病例治療組171例（總治愈人數(shù)107例，治愈率62.6%），對照組172例，文獻異質(zhì)性I2=0，無異質(zhì)性，OR值為8.13，95%CI為（4.79，13.80），該組治療組療效優(yōu)于對照組且結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.66，P＜0.00001）；③Politzer球囊壓力裝置組，納入文獻2篇[8,18]，入組病例治療組230例（總治愈人數(shù)107例，治愈率46.5%），對照組214例，文獻異質(zhì)性I2=0，無異質(zhì)性，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.07，P=0.06＞0.05）。即Politzer治療組與對照組療效差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析結(jié)果合并效應(yīng)量OR值為1.46，95%CI為（0.99，2.16）；④玩具面罩吹張裝置組，入組文獻2篇[9,15]，納入病例治療組86例（總治愈人數(shù)41例，治愈率47.7%），對照組66例，文獻異質(zhì)性I2=0，無異質(zhì)性，OR值為8.34，95%CI為（3.23，21.50），該組治療組與對照組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.33，P＜0.0001）。

由此可見，敏感性分析各亞組均無異質(zhì)性，吹張器類型是引起Meta分析異質(zhì)性的主要來源。

2.5 咽鼓管吹張器依從性和安全性

納入文獻中有7篇[8,10-15]報道了患者的依從性，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示異質(zhì)性I2=57%＞50%，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.84，P＜0.0001），存在一定的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。如圖5所示OR值為0.95，95%CI為（0.92，0.98）。咽鼓管吹張器治療組總體依從性93.4%。本研究中涉及副作用的文獻共8篇（治療組總?cè)藬?shù)352人，對照組總?cè)藬?shù)340人），其中有陽性報道的3篇[7,8,10]，另有5篇無不良反應(yīng)，共報道治療組不良反應(yīng)78例（22.2%），對照組不良反應(yīng)48例（14.1%）。治療組主要的不良反應(yīng)為鼻出血27例（占34.6%）、呼吸道感染31例（占39.7%）。筆者對其中2篇[7,10]有準(zhǔn)確數(shù)據(jù)的文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示:異質(zhì)性檢驗I2=0，無異質(zhì)性，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.21，P=0.001），采用固定效應(yīng)模型。森林圖結(jié)果如圖6所示，Meta分析結(jié)果合并效應(yīng)量OR值為1.62，95%CI為（1.21，2.16），即吹張組不良反應(yīng)發(fā)生較對照組有統(tǒng)計學(xué)差異，但由于納入文獻數(shù)較少尚不能做出可靠判斷。

表3 NOS質(zhì)量評分Table 3 Risk of Bias and NOS Scores

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估表（1）Fig.2 Risk of bias graph（1）

圖3 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估表（2）Fig.3 Risk of bias’summary:review authors’judgements about each risk of bias item for each included study（2）

圖4 治療組與對照組治愈率比較Fig.4 Comparison of recovery rate between treatment group and control group

圖5 咽鼓管吹張器的依從性分析Fig.5 Compliance analysis of autoinflation

圖6 咽鼓管吹張器的不良反應(yīng)分析Fig.6 A dverse reaction analysis of autoinflation

3 討論

3.1 慢性O(shè)ME的非手術(shù)治療

目前慢性O(shè)ME已有的非手術(shù)治療包括口服或外用類固醇激素、粘液促排藥物、抗組胺藥、減充血劑、抗生素等。但這些方法的藥物的療效和安全性均存在質(zhì)疑，臨床指南均不支持常規(guī)使用[19]。一項對23項研究中涉及的3027名兒童抗生素使用的回顧性研究發(fā)現(xiàn)抗生素并無作用，且不必要的抗生素使用對患者造成了潛在的不良影響[20]。咽鼓管功能障礙是慢性O(shè)ME的主要根源，其在兒童中發(fā)生率高于成人[21]，且臨床尚無針對咽鼓管功能障礙檢測的金標(biāo)準(zhǔn)[22]，需結(jié)合多項檢查結(jié)果綜合評估。最早的Valsalva法是一種自行吹張技術(shù)，在緊閉口、鼻時通過用力經(jīng)鼻做鼓氣動作，促使咽鼓管開放。但對于兒童往往因為不能正確操作導(dǎo)致咽鼓管功能無法恢復(fù)[23]。咽鼓管球囊擴張技術(shù)是近年來開展的一項新技術(shù)通過擴張成人咽鼓管軟骨部來達到改善咽鼓管功能的目的，近年來有學(xué)者將其拓展至兒童，但由于兒童的咽鼓管處于發(fā)育期，軟骨部的長度和柔軟性與成人存在較大差異[24]，所以手術(shù)年齡選擇及遠期療效目前缺乏可靠的證據(jù)。咽鼓管吹張器治療分泌性中耳炎最早是由Shea(1971)[25]和Hunt-Williams(1968)[26]等人提出并應(yīng)用于臨床。早期是由玩具氣球改裝而成后期才逐漸演變成可控式的電動壓力裝置（EarPopper）。本研究納入了改進過程中的4種不同類型的吹張裝置，其作用機理相似，但隨著技術(shù)的改進，吹張器的性能更加優(yōu)化，操作更加簡便。目前它被認(rèn)為是慢性O(shè)ME唯一一項有效、低風(fēng)險和低成本的非手術(shù)治療方法[27]。咽鼓管吹張器的早期使用可以顯著降低鼓膜置管的比例，提高患兒的生活質(zhì)量[10]。

3.2 咽鼓管吹張器的療效

本研究納入11篇文獻進行療效的Meta分析發(fā)現(xiàn)治療組總體治愈率優(yōu)于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=35.59，P＜0.0001），但由于文獻使用的吹張器類型不同，筆者依照使用類型逐一進行分析發(fā)現(xiàn)，各亞組均無異質(zhì)性，其中除Politzer壓力裝置組治療組與對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余3組均有統(tǒng)計學(xué)差異。其中可控式的電動壓力裝置的治愈率最高（62.6%），早期的鼻導(dǎo)管氣球吹張器治愈率最低（38.7%）。近年來使用的吹張器可以控制進入鼻腔的氣流壓力，且有兒童專用機型適合其鼻腔結(jié)構(gòu)，治療效率較以往類型的機器明顯提高。本研究納入本研究治愈率的結(jié)局指標(biāo)為鼓室壓力圖，有文獻[10]以ABG、氣導(dǎo)閾值作為觀察指標(biāo)雖未納入分析但研究結(jié)果亦顯示有良好的療效。

3.3 咽鼓管吹張器的依從性和適用年齡

本研究總體依從性93.4%，Meta分析結(jié)果納入的文獻異質(zhì)性較小，且有統(tǒng)計學(xué)意義。目前使用吹張器的年齡一般以4歲以上的患兒為主，本研究的文獻中研究對象最小年齡為2歲[9,15]，對于低齡兒童大部分文獻在開始治療前均對家長進行了詳細的培訓(xùn)和指導(dǎo)，并先行游戲誘導(dǎo)再行治療。研究者[28]認(rèn)為≥4歲以上的患兒的依從性較好，僅＜3%的患兒反應(yīng)操作困難，對于3歲以下的患兒需要通過鼓勵和家長的幫助才能完成。所以，健全治療前指導(dǎo)和宣教可以有效提高患兒使用的依從性和療效[29]。

3.4 咽鼓管吹張器的安全性

大部分納入文獻未報道治療中存在不良反應(yīng)，研究者認(rèn)為該治療方式安全性高。僅1篇文獻[8]報道了75例不良反應(yīng)，可能與該文獻納入樣本量大且使用的吹張器為Politzer球囊不容易掌握壓力有關(guān)。患兒家屬對于早期帶有氣球裝置的吹張器的安全性存在質(zhì)疑，會有輕度疼痛以及使用的氣球也有爆裂的可能[29]。本研究報道的78例副反應(yīng)以鼻出血、呼吸道感染為主，其中呼吸道感染比例最高為39.7%，但絕大多數(shù)為輕度感染，還有少量患兒有耳痛、耳鳴癥狀但在停止使用后均自行緩解。Millington報道[30]了一例有鼻內(nèi)鏡手術(shù)史的慢性O(shè)ME患者在使用自動吹張器后出現(xiàn)眼眶和顱內(nèi)氣腫，建議有鼻竇炎手術(shù)史的患者慎用吹張器。但在兒童中未有類似報道。

本研究部分結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性大，因此所得結(jié)論可靠性仍有待后期研究進一步考證，究其原因有如下幾點：1、文獻研究質(zhì)量不高，滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻少，總樣本量少，影響結(jié)果的可信度；2、研究對象的年齡、性別比、種族等因素存在差異部分研究有失訪病例；3、對照組采取的措施不一致，導(dǎo)致對比結(jié)果差異；4、使用的咽鼓管吹張器的類型、使用方法不統(tǒng)一導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異。后期我們需要進行大樣本、結(jié)局指標(biāo)一致的前瞻性高質(zhì)量的隨機對照雙盲研究，為臨床提供更為可靠的依據(jù)。

盡管咽鼓管吹張器的治愈率和安全性仍有待遠期觀察，但完善治療前宣教和掌握使用時機可以提高療效和依從性，從總體上它仍可以作為兒童慢性O(shè)ME綜合治療中的一項有前景的非手術(shù)治療手段來降低鼓膜置管率。