恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療乙型病毒性肝炎肝硬化的療效與安全性評價

河南省駐馬店市中心醫院（463000）崔慧敏

乙型病毒性肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、以肝臟損害為主的慢性傳染性疾病，是引起肝硬化的常見病因，因其高患病率、高死亡率的特點，被認為是威脅人類健康的世界性疾病之一[1]。我國是乙肝病毒感染的流行區，每年約有2%～6%的慢性乙肝患者進展為肝硬化[2]。有效的抗病毒治療可延緩病情進展，改善臨床結局。恩替卡韋（ETV）是環戊酰鳥苷類似物，耐藥屏障高、副作用小、安全有效，是臨床治療慢性乙肝的首選藥物[3]。阿德福韋酯（ADV）為腺嘌呤核苷類似物，可通過抑制DNA聚合酶的形成有效抑制病毒復制[4]。本研究ETV聯合ADV治療乙肝肝硬化的療效及安全性，旨在為臨床提供參考。現報告如下。

附表1 兩組患者治療前后肝功能指標比較（±s）

附表1 兩組患者治療前后肝功能指標比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 ALT（U/L） AST（U/L） TBil（μmol/L） ALB（g/L） ALP（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=67） 85.12±11.61 33.56±10.36*89.37±12.60 40.42±12.19* 38.20±8.67 25.30±6.45* 38.42±4.35 42.67±4.85* 125.86±46.49 68.70±12.27*對照組（n=67） 87.55±10.54 48.43±10.87*86.33±13.10 54.57±12.39* 39.71±8.74 29.84±8.32* 37.60±4.67 40.06±4.79* 128.47±47.68 92.96±20.10*t 1.221 8.106 1.369 6.664 1.004 3.530 1.052 3.134 0.321 8.432 P 0.224 0.000 0.173 0.000 0.317 0.001 0.295 0.002 0.749 0.000

附表2 兩組患者治療后不同時間段內的HBeAg及HBV-DNA轉陰率比較[n(%)]

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年1月～2019年1月收治的134例乙肝肝硬化患者作為研究對象。納入標準：①經實驗室及影像學檢查，符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中乙肝肝硬化的標準；②年齡≥18歲，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性＞6個月；③獲得患者知情同意，經醫院倫理委員會批準。排除標準：①曾使用過核苷（酸）類似藥物；②合并其他病毒性肝炎；③嚴重精神疾病或認知障礙。按照隨機數字表法將患者分為觀察組67例和對照組67例。其中觀察組：男50例，女17例，年齡18～68歲，平均（50.26±5.35）歲，病程6～48個月，平均（37.33±12.25）月，Child-Pugh肝功能分級：A級32例，B級24例，C級11例；對照組：男48例，女19例，年齡20～70歲，平均（48.65±5.68）歲，病程6～52個月，平均（38.60±12.50）月，Child-Pugh肝功能分級：A級30例，B級25例，C級12例。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能分級等一般資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。

1.2 方法 兩組患者給予相同的還原性谷胱甘肽、白蛋白、甘草酸苷類藥物，預防和控制感染，防治電解質紊亂，加強對癥支持治療。對照組在此基礎上使用ETV（博路定）治療，0.5mg/次/d，口服。觀察組在對照組的基礎上使用ADV（明正）治療，10mg/次/d，口服。

1.3 觀察指標 ①肝功能指標：分別于治療前后，取患者空腹靜脈血，離心分離血清，使用日立7600全自動生化分析儀測定患者谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）、堿性磷酸酶（ALP）水平。②血清HBV標志物及HBV-DNA定量變化：比較兩組患者治療后8周、16周、32周、48周時的HBeAg及HBV-DNA轉陰率。血清HBV標志物采用酶聯免疫分析法（ELISA）測定HBsAg濃度，嚴格按照試劑盒（由上海阿爾法生物技術有限公司提供）說明書進行操作，用酶標儀雙波長讀取吸光度（A）值，按說明書計算乙肝表面抗原正常值（S/CO），S/CO≥1為陽性；血清HBV-DNA濃度使用PCR酶聯免疫吸附法（PCR-ELISA），嚴格按照試劑盒（由上海浩源生物科技有限公司提供）說明書進行操作，以HBV-DNA＜1000cps/ml為陰性。③安全性評價：比較兩組患者治療過程中不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理 用SPSS20.0軟件進行數據分析。計數資料以[n(%)]表示，行χ2或連續性校正χ2檢驗；計量資料以均數 ± 標準差（±s）表示，行t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 肝功能指標 治療前，兩組各項肝功能指標比較無明顯差異（P>0.05）；治療后，兩組血清ALT、AST、TBil及ALP水平明顯降低，ALB水平明顯升高，且觀察組各指標升高或降低的幅度顯著高于對照組（P<0.05）。見附表1。

2.2 血清HBV標志物及HBV-DNA定量變化 觀察組治療第8周、16周、32周的HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率與對照組相比，差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組治療第48周的HBeAg轉陰率及HBV-DNA轉陰率均顯著高于對照組（P<0.05）。見附表2。

2.3 安全性評價 觀察組不良反應的發生率為10.45%（7/67），與對照組的4.48%（3/67）相比，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

乙肝是由HBV持續感染引起的慢性肝臟疾病，以乏力、腹脹、肝區疼痛為主要臨床表現，是導致肝硬化和肝癌的主要原因之一[6][7]。據不完全統計，我國每年因乙肝相關死亡約30萬例，占傳染病死亡的第一位[8]。因此，及時治療、控制病情的進一步發展對改善乙肝肝硬化患者預后恢復及其生活質量均有重要意義。

抗病毒治療是乙肝治療的關鍵[9]。ETV和ADV是國內外公認有效的抗病毒藥物。本研究結果顯示，治療后兩組患者血清ALB、AST、TBil、ALP水平明顯升高，ALT水平明顯降低，且觀察組各指標升高或降低的幅度顯著高于對照組。由此表明ETV聯合ADV較單一ETV治療對乙肝肝硬化患者肝功能的改善效果更好，與謝靖婧等研究結果一致[10]。分析其原因是：ETV聯合ADV可加速HBV病毒的清除和復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，降低肝臟損傷，從而促進肝功能的恢復。乙肝患者在病毒感染的不同時期隨機體免疫功能的變化，血清中HBV抗原抗體也發生相應的變化[11]。本研究結果顯示，兩組患者治療后第8周、16周、32周的HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率比較，差異無統計學意義，但觀察組治療后第48周的HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率均顯著高于對照組。因此ETV聯合ADV長期治療可明顯抑制乙肝病毒的復制，提升HBeAg及HBVDNA的轉陰率。分析其原因是：ETV可通過降低HBV多聚酶活性抑制病毒復制，降低血液HBV水平[12]；ADV則通過阻斷T細胞中表達程序性死亡受體1（PD-1）的表達，減少T細胞數量和降低其功能，增強機體免疫應答，起到抗HBV復制的作用；但兩種藥物聯合的短期抗病毒效果并不明顯，長期治療的效果更佳。此外，本研究結果發現，觀察組不良反應的發生率為10.45%，與對照組的4.48%比較，差異無統計學意義。因此采用ETV聯合ADV治療乙肝肝硬化并不會增加患者不良反應的發生率，安全性較高。

綜上所述，ETV聯合ADV治療乙肝肝硬化的療效顯著，可有效抑制HBV病毒的復制，減輕肝細胞損傷，改善患者肝功能，長期治療可提升HBeAg及HBV-DNA轉陰率，且不良反應少、安全性高，值得臨床推廣應用。