SREBPs在非酒精性脂肪性肝病脂質代謝機制中的作用的研究進展

楊桂榮，雷 婷，王心壯

(廣州體育學院 研究生院，廣州 510500)

位于內質網上的螺旋-環-亮氨酸拉鏈轉錄因子SREBPs屬于膜結合蛋白家族，其參與脂質穩態，三個亞型為SREBP-1a、-1c與-2。三種異構體在脂質合成中有不同作用，體內脂肪酸與胰島素代謝等能量代謝是由SREBP-1參與完成的，SREBP-2則作為膽固醇特異合成蛋白，前者可優先激活乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶在內的脂肪酸與甘油三酯(TG)合成所需基因的轉錄，角鯊烯合成酶、低密度脂蛋白受體等膽固醇合成和吸收所需基因的轉錄則受SREBP-2調控。SREBP-1c在大多數組織中均表達，而SREBP-1a在特定的組織和細胞中高度表達，如腸上皮、心臟、巨噬細胞和骨髓樹突狀細胞。SREBP-1c和SREBP-2是肝臟和大多數其他組織中的主要異構體，且SREBP-1c的上調和下調受胰島素刺激的影響。SREBP-1主要由熱量限制調控，而SREBP-2則主要受甲狀腺激素和自身刺激。

1 SREBP-1c與脂質合成

激活SREBP-1c可提高下游因子乙酰輔酶A羧化酶靶基因和脂肪酸合成酶的表達水平，增多TG聚集與合成，導致脂質異位沉積風險大大升高，增加NAFLD發病概率。研究表明，NAFLD患者肝臟中高達26%的TG來自從頭合成脂肪，而健康人僅不到5%[1]。作為脂肪酸重要代謝途徑的脂肪從頭合成是由碳水化合物轉化而來，其主要轉錄因子包括SREBP1c、AMPK與碳水化合物反應元件結合蛋白等。最近有研究表明，SREBP-1c及其下游標蛋白表達可被沉默信息調節因子1(SIRT1)調節，如中草藥中提取的黃連素通過AMPK-SREBP-1c-SCD1通路，抑制SREBP-1c，減少肝臟脂質合成。天然多酚類物質姜黃素可逆轉SREBP-1c的升高，降低Fas水平，以阻止脂肪酸合成。從褐藻中提取的巖藻黃素可影響SREBP-1信號通路，使過氧化物酶體增殖物激活受體γ與SREBP-1c表達受抑制。

1.1 Sirt1與SREBP-1c

SREBP-1c表達水平可被活化Sirt1抑制，致使ACC在脂肪組織中活性下降，增加丙二酸單酰輔酶A脫羧酶活性，減少丙二酸單酰輔酶A的含量，使脂質合成遭到抑制[2]。向喂食HFD飲食的小鼠予Antrodan提取物進行干預，研究人員發現其可通過上調Sirt1來降低PPARγ和SCEBP-1c水平，減少肝臟脂肪異位沉積，使脂肪肝癥狀得到一定改善。藍莓汁和雙歧桿菌上調肝臟SIRT1表達，使PPAR-α蛋白表達增加，下調SREBP1c水平，且提高SOD、GSH活性，減輕了NAFLD大鼠的脂肪氧化應激，改善脂質堆積，對肝臟有保護作用。白藜蘆醇可抑制被SREBP-1c調控的Fas、ACC和SCD-1活性，使脂質合成減少。

1.2 AMPK與SREBP-1c

激活的AMPK抑制SREBP-1c活化，使FAS活性降低，減少脂肪合成。芒果苷代謝產物之一的去甲腎上腺素是AMPK的直接激動劑，去甲腎上腺素與芒果苷通過激活SIRT-1和肝激酶B1，提高細胞內AMP水平和AMP/ATP比值，繼而使AMPK磷酸化，導致固醇調節元件結合蛋白-1c磷酸化水平升高，同時AMPK激活將抑制SREBP-1c切割和核轉位，使ACC活性水平下降，丙二酰輔酶A產量減少，從而抑制肝臟脂質合成與促進脂肪分解和脂肪酸氧化。研究發現，醋栗種子(ASE)中提取富含原花青素的水乙醇提取物已被證明是一種潛在的具有抗氧化性能的體重調節劑，ASE治療使存在肝臟表型改變的肥胖小鼠降低體重增加和肝臟脂肪變性，通過降低FAS、HMG-CoA還原酶和MTP的表達，提升PAMPK、PPARa和SIRT1水平，增加膽固醇利用，使其合成減少，降低肝臟脂質合成。

2 SREBP-2與脂質合成

2.1 SREBP-2與LDLR、HMGCR

SREBP-2異常表達將引起其控制的下游基因低密度脂蛋白(LDLR)與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)異常，SREBP2異常上調引起LDLR大量攝取外源膽固醇，同時顯著提高HMGCR內源膽固醇的生物合成速率，造成脂質代謝異常，特別是膽固醇代謝異常，這將導致非脂肪組織中異位沉積過多，而NAFLD的一個重要病因即肝臟脂質蓄積，所以SREBP2控制的LDLR和HMGCR以介導膽固醇代謝異常是發展NAFLD的另一重要誘因。在用沙土鼠做的實驗中，SREBP-2用轉染了SL23-1和SL23-3的兩種敲除質粒，使其原代肝細胞SREBP-2的RNA和蛋白水平均顯著降低，從而抑制SREBP-2的表達，削弱HMGCR活性，減少了沙土鼠肝細胞中膽固醇的生物合成，使肝臟脂質變性得以改善，這也驗證了SREBP-2可通過HMGCR加重臟脂質堆積，造成肝臟損傷。在胰島素抵抗所致的NAFLD發展進程中，TG合成明顯增多是由脂肪酸和膽固醇引起的，TG的增多促進極低密度脂蛋白分泌與裝配的合成，當極低密度脂蛋白的分泌小于TG合成時，引起TG蓄積過量，從而導致脂肪肝惡化發展為非酒精性脂肪肝炎[3]。

2.2 LxRα、MTORC1與SREBP-2

SREBP-2上游因子LXRα受抑制，可降低SREBP-2表達，使膽固醇合成限速酶HMGCR活性降低，從而逆轉肝臟脂質堆積引起的變性。中草藥五味子提取的五味子多糖(SCP)顯著降低NAFLD小鼠肝臟指數，降低血清轉氨酶水平，提高高密度脂蛋白膽固醇水平，降低肝臟內TG和膽固醇，改善肝細胞脂質積累和變性，該作用即是通過下調肝中SREBP-2/HMGCR信號通路實現，SCP不僅抑制SREBP-2表達改善肝功能，同時也下調LxR/SREBP-1c/Fas/ACC通路來減少肝臟脂質堆積。此外，抑制SREBP-2另一重要上游因子雷帕霉素復合物1靶基因(MTORC1)和蛋白激酶B可降低SREBP-2表達，使得FDFT1基因編碼的角鯊烯合酶活性減低，以致受角鯊烯合酶催化生成的鯊烯減少，而鯊烯正是固醇類物質的合成前體，鯊烯合成減少即減輕了膽固醇等脂質的異位沉積。

3 討論

目前，SREBPs在人體中的機制仍不完全清晰。研究表明，阻斷mTORC1活性雖然抑制SREBP-2，但同時也降低了LDLR表達，這使膽固醇等脂質沉積加重。只將SREBPs相關植物提取物或抑制劑用于脂肪肝病的治療存在一定風險，SREBPs在多組織和多器官水平上的相互作用機制仍需加強探索與改進。