地圖樣萎縮和脈絡膜新生血管并存的黃斑變性研究進展

周海生, 蘇 暢, 劉 磊, 鞏 慧

(1.河北省承德市中醫院, 河北 承德, 067000; 2.承德醫學院附屬醫院, 河北 承德, 067000;3.中國醫科大學附屬第一醫院, 遼寧 沈陽, 110001; 4.內蒙古朝聚眼科醫院, 內蒙古 呼和浩特, 010050)

年齡相關性黃斑變性(AMD)為常見的黃斑區病變，是老年人群致盲的首要原因，不及時治療可導致永久性視力喪失。全球每年大約有1 400萬人因AMD出現嚴重視力障礙或失明[1]。AMD分為早期和晚期2個階段，早期患者往往沒有任何臨床癥狀，晚期則發生中重度視覺障礙。臨床上，晚期AMD的定義包括2個主要特征: 新的脈絡膜血管生長未突破或突破視網膜色素上皮(RPE)進入神經視網膜，稱為“脈絡膜新血管形成(CNV)”; 或RPE進行性萎縮，稱為“地圖樣萎縮(GA)”[2]。GA也被稱作“干性”AMD, CNV被稱作“濕性”或“滲出性”AMD。GA和CNV不存在互斥，可以在同一只眼中合并出現。目前對于AMD患者GA和CNV合并存在的了解較少。因此，本文回顧了有關GA/CNV合并出現在同一眼中的病理生理、流行病學、臨床表現和治療選擇的報告并進行綜述，以期為GA/CNV合并存在的防治提供借鑒。

1 病理生理

GA可以導致AMD患者視覺功能緩慢、不可逆性下降。病理研究將GA描述為RPE層、視網膜外部神經感覺和脈絡膜毛細血管中的細胞死亡[3]。與CNV不同，GA通常會保留中心凹結構直到終末期。在彩色眼底照相中，表現為嚴重色素沉著或RPE細胞單處或多處的萎縮灶。目前，可以通過近紅外反射率(NIR-R), 近紅外自發熒光(NIA), 眼底自發熒光(FAF)和光譜域光學相干斷層掃描(SD-OCT)成像實現GA可視化[4]。在NIR-R上，由于缺乏RPE細胞，萎縮斑具有高反射性，而在NIA上，這些斑片具有低熒光性[5]。FAF的優勢是在眼底照相或NIR-R成像不明顯時，可以清楚地證明GA病變的多灶性。在SD-OCT上，可以看到RPE萎縮。GA是多種因素造成的復雜眼病之一，其病因及發病機制尚未完全明確，目前尚無有效療法。在病理機制上，免疫學和氧化應激均可誘導GA的發生[6-7]。其中，免疫學機制中的補體系統活化失調、模式識別受體的異常、炎癥小體的表達及多種細胞因子的紊亂等均與GA的發生密切相關。此外，機體氧化應激導致體內氧化與抗氧化系統失衡，視網膜組織產生過多的自由基并無法代謝，損傷RPE細胞，基質金屬蛋白酶(MMPs)活性下降，脂褐質和細胞碎屑沉積，形成玻璃膜疣，久而久之形成GA。有學者[8]提出網狀黃斑疾病(RMD)與GA密切相關，但還需要更多的研究加以佐證。

CNV被認為是新生、脆弱的脈絡膜血管通過Bruch膜生長并侵襲視網膜神經上皮層，在影像上表現為出血、滲出、RPE脫離和/或隨后的盤狀疤痕。依據熒光素血管造影(FFA), 傳統意義上CNV可以分為經典型、隱匿型和混合型。目前，臨床上更傾向于依據新血管形成的起源和程度對CNV進行分類: Ⅰ型CNV是指血管起源于脈絡膜并位于RPE下; Ⅱ型CNV指血管起源于脈絡膜但突破RPE; Ⅲ型CNV指血管起源于視網膜動脈，也被稱為視網膜血管瘤樣增生(RAP)[9]，以區別于起源于脈絡膜的Ⅰ型和Ⅱ型CNV。多種病理因素均可導致CNV形成，包括RPE損傷或脈絡膜脈管系統的退行性改變(這可能是通過缺血反應導致CNV形成)以及免疫反應[10]。CNV的形成是促血管生成因子、抑制血管生成因子及炎癥因子等諸多信號通路共同作用的結果。目前，與CNV發病相關的機制主要有5種，包括血管內皮生長因子(VEGF)信號通路、經典Wnt信號通路、轉化生長因子-β(TGF-β)/Smad信號通路、Sonic hedgehog(Shh)信號通路和Notch Signaling Pathway信號通路。在整個CNV形成過程中, VEGF信號通路發揮著至關重要的作用，已經成為臨床治療CNV的靶點[11]。在VEGF通路中，VEGF-A與VEGF受體-2相連，激活受體激酶，催化受體自體發生磷酸化。磷酸化后的受體募集相關蛋白并激活更多的信號通路，進而激活絲裂原活化蛋白激酶，導致細胞持續增殖，形成CNV。然而，在CNV發病機制的研究過程中，只考慮VEGF信號通路過于片面，還應考慮其他一些信號通路的共同參與，如VEGF信號通路及免疫相關信號通路的交互作用等，這些通路的復雜聯系在CNV發生發展中同樣具有重要作用。

2 GA/CNV改變合并發生的患病率

50歲以上人群中AMD患病率為1.89%～15.5%, 且隨著年齡增加，患病風險顯著增高，每年新發AMD患者中約30萬例為CNV型AMD。SARKS S H[12]對46只GA改變的眼中，發現有15只眼存在組織學上的CNV改變。此外, GREEN W R等[13]發現在63例臨床雙眼CNV患者中，22眼在組織學上存在RPE萎縮改變，而尸檢報告為AMD的86/760眼在組織學上同時顯示CNV和RPE萎縮改變。一項隨訪周期6.2個月的研究[14]顯示，在至少1只眼診斷為GA的208例研究對象中，有7例患者發展為CNV。SCHATZ H等[15]報告指出, 2～6年后診斷為GA的10/50只眼發展為CNV。年齡相關性眼病研究[16](AREDS)發現，在5年的隨訪中，基線時無AMD改變的3 212眼中發生晚期AMD患者中，有0.4%同時出現了GA和CNV改變。在對GA/CNV同時發生的研究[17]中, GROB S等發現GA傾向于發生在CNV之前。目前還缺少對于合并GA/CNV在單眼同時發生的調研報告，有待于進一步研究。

3 臨床表現

GA/CNV合并發生時, GA成分表現為類似于單獨GA的特征形式，往往進展緩慢，最終導致視力喪失，并且萎縮灶繼續獨立于CNV發展而擴大。同樣, CNV成分與單獨的CNV具有相同的臨床表現，包括視網膜下出血、滲出、RPE或視網膜脫離和/或視力突然喪失。與GA相比，合并存在的病灶中CNV激活所需時間更短。因此，合并存在的病灶中CNV往往靜止，眼底外觀的改變可能僅限于GA, 從而多數GA/CNV合并被忽略。出血和滲出使GA變得模糊不清，降低了GA/CNV的識別度，臨床需加以關注[18]。既往臨床上對于CNV的識別主要依靠眼底熒光血管造影(FFA)和光學相干斷層掃描(OCT)。FFA是診斷CNV的金標準，可以清晰顯示CNV血管活動和滲漏，但FFA檢查是有創性檢查，并且具有過敏、休克等風險。OCT檢查可以顯示CNV累計的縱向范圍，但不能檢測血流，此外CNV在OCT上的反射強度與玻璃膜疣、出血等改變具有相似性，僅憑OCT檢查并不能確診CNV, 往往要結合FFA和眼底照相綜合判斷。光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種非侵入性的新型眼底影像檢查技術，可高分辨率識別視網膜、脈絡膜血流信息，對活體組織視網膜、脈絡膜微血管循環實時成像，對脈絡膜血管改變等的管理隨訪和治療效果檢測等方面具有獨特優勢，能夠逐層觀察視網膜到脈絡膜的結構，可以對脈絡膜血管的每一層次進行細致分析，在評價脈絡膜毛細血管時效果較好，可彌補眼底照相和傳統OCT的不足，在臨床上可以用來識別GA/CNV的合并存在。

4 發病相關因素

目前發現高齡、吸煙、遺傳、慢性光損傷、代謝因素、抗氧化劑攝入低、體質量指數升高、AMD家族史、高血壓是GA和/或CNV發生的風險因素[19]。但是，關于GA/CNV合并發生因素的研究十分有限。性別、年齡、高血壓和維生素使用等因素與GA眼中CNV的發生無關。至今尚未有關于吸煙與GA/CNV合并發生的報告。但是, SUNNESS J S等[20]發現在另一只眼中患有CNV會顯著增加GA患者對側眼中發生CNV的風險，而萎縮面積、萎縮形態、RPE變性、晶狀體狀態、虹膜顏色和視乳頭萎縮則與GA患者CNV的發生沒有顯著相關性。

5 臨床治療

對于GA和CNV的治療截然不同, AREDS表明營養補充可以減緩GA的發生[21]，但目前尚無治療GA的確切方法，玻璃體腔內注射anti-VEGF是治療CNV的首選方法[22]。有4種anti-VEGF藥物被批準使用，貝伐單抗(Avastin; Genentech, Inc.), 雷珠單抗(Lucentis; Genentech, Inc.), 阿柏西普(Eyelea; Regeneron, Inc.)和康柏西普(Conbercept; Kanghong, Inc.)。AMARO M H等[23]觀察了11只合并GA/CNV病變眼睛接受雷珠單抗或貝伐單抗治療的效果，發現解剖學良好以及視力改善。但該研究同樣提示，受試者視覺敏感度的改善并不像單純CNV患者那樣顯著，這表明GA的存在可能會影響療效。

動物模型[24]表明, RPE細胞分泌的VEGF對脈絡膜毛細血管、RPE功能的維持至關重要，缺乏VEGFA的小鼠表現出與GA類似的RPE萎縮改變。臨床上, anti-VEGF治療后黃斑有RPE紊亂、萎縮以及脈絡膜毛細血管萎縮等改變，這可能是GA前期改變。YOUNG M等[25]發現，在使用貝伐單抗或雷珠單抗治療的CNV眼中, RPE萎縮進展、脈絡膜萎縮與注射次數有關。一項年齡相關性黃斑病變治療比較試驗(CATT)研究[26]中發現，與接受貝伐單抗治療的患者相比，接受雷珠單抗治療的CNV患者發生GA的概率更高，并且GA面積增長更快; 與隱匿型和混合型相比，經典型CNV合并GA的擴展速度更快。此外，與CNV相關的GA與非CNV眼中正常新生的GA并無明顯區別。Anti-VEGF治療后, Ⅰ型CNV眼較其他類型的眼相比，發生GA的可能性要低[27]。在臨床實踐中, GA/CNV合并的存在對晚期AMD的治療帶來了困難，盡管GA/CNV合并存在并不是anti-VEGF使用的禁忌，但仍要權衡治療風險和獲益，以及是否會對GA產生影響。Anti-VEGF主要針對CNV進行治療，但由于潛在RPE退化和感光細胞的萎縮，導致合并存在的患者在視力方面的獲益比單純CNV的患者要低，因此臨床應結合患者的治療期望和病情與其進行溝通。

6 結論與展望

GA和CNV作為晚期AMD的特征表現，可以同時存在于同一眼黃斑區，但GA/CNV合并存在時的流行病學情況以及臨床特征還有待于進一步研究。近年來，炎癥反應和氧化應激在GA和CNV發生發展中的作用引起關注，但是否為二者共有機制，以及是否可以作為治療的靶點還有待探討。此外，關于GA/CNV合并存在的動物模型鮮有報道，建立有效的動物模型將有利于闡明發病機制，有助于進一步加深對GA/CNV合并存在及其他新生血管性疾病發病機制的認識。GA/CNV的合并存在給臨床帶來挑戰，主要表現在anti-VEGF注射對于GA的潛在影響，以及GA的存在降低了anti-VEGF治療CNV的預期效果。未來應該開展更多前瞻性研究，觀察anti-VEGF注射是否會加速GA的發生發展，探究對于GA/CNV合并存在的有效治療方案。