1例成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體合并抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體雙陽性腦炎病例報告

徐義君, 符長標, 梁景巖, 唐鐵鈺, 王英歌

(1.揚州大學附屬醫院 神經內科, 江蘇 揚州, 225000; 2.揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225000)

自身免疫性腦炎(AE)是由自身免疫機制介導，腦實質內呈多發性或彌散性改變，通常伴有神經功能障礙，如癲癇發作、精神行為異常、認知功能下降等?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎于2007年首次報道[1], 在AE中約占80%。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體相關性腦炎屬于自身免疫性中樞神經系統脫髓鞘疾病，亦屬于自身免疫性腦炎范疇。本研究將揚州大學附屬醫院神經內科收治的1例自身免疫性腦炎病例報告如下。

1 臨床資料

患者，男, 44歲，因“發作性意識不清伴左上肢麻木、抽搐5 d”于2020年10月14日門診入院?；颊哂?0月9日晨練時突發意識不清，并伴有嘔吐，意識不清持續約10 min, 無四肢抽搐，無大小便失禁，被送往當地醫院治療。治療期間，腦電圖提示局部異常腦電圖(左側各導棘波頻發)，給予“丙戊酸鈉緩釋片500 mg, 1次/d”抗癲癇治療，癥狀未再發作，并于10月13日出院。出院當日下午3時，患者出現發作性左上肢及口周麻木、抽搐，伴有燒灼感，癥狀反復發作，來本院進一步治療。

患者12年前有“癲癇”發作史，未系統檢查及正規治療，期間無類似癥狀發作; 7個月前因“煩躁、易怒”，間斷服用“阿米替林”; 否認其他病史。入院后查體：心、肺、胸、腹、四肢無異常。神經系統：神清語利，對答切題。雙眼活動正常，雙側瞳孔等大、等圓，直徑2.5 mm, 光反射靈敏; 雙側額紋、鼻唇溝對稱，伸舌、示齒居中，懸雍垂居中，咽反射正常，四肢肌力5級，肌張力、腱反射對稱正常，雙側病理征陰性，共濟運動正常，無客觀感覺障礙，腦膜刺激征陰性。輔助檢查: 血、尿、糞常規、生化、凝血功能、血脂、血液傳播性疾病譜及腫瘤標志物基本正常。自身抗體9項提示抗核抗體(ANA)陽性(+), 其余正常。甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體: 促甲狀腺激素(TSH)0.25 mIU/L, 稍低; 三碘甲狀腺原氨酸(TOTT3)0.83 nmol/L, 稍低; 甲狀腺球蛋白(Tg)0.86 ng/mL, 稍低; 甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)65.10 IU/mL, 偏高; 甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)39.30 IU/mL, 偏高。10月16日完善腰椎穿刺。腦脊液生化: 蛋白定量837.00 mg/L, 腦脊液細胞形態淋巴細胞占比77%, 腦脊液常規未見異常，腦脊液中未見抗酸桿菌。腦脊液樣本自身免疫性腦炎譜提示NMDAR抗體IgG(+)1∶1; 抗MOG抗體IgG(+)1∶1。血清樣本自身免疫性腦炎譜提示NMDAR抗體IgG(+)1∶10; 抗MOG抗體IgG()1∶32。心電圖、頭顱、胸部、全腹部CT平掃均未見明顯異常。肝膽胰脾、心臟、頸部血管、前列腺彩超未見明顯異常。甲狀腺彩超提示甲狀腺右側葉6 mm×7 mm低回聲結節, TI-RADS4b類，左側葉2 mm×2 mm低回聲結節, TI-RADS3類。肌電圖提示，所檢運動和感覺神經傳導速度、幅度及F波潛伏期為正常范圍。頭顱磁共振(MR)平掃、增強結合磁共振(MRA)(2020年10月15日)提示，右側頂顳葉局部腦回腫脹，強化。動態腦電圖提示局限性異常腦電圖(額極，額部見棘慢波發放)。

患者診斷為抗NMDAR抗體合并抗MOG抗體雙陽性腦炎。治療: 予以靜脈人血免疫球蛋白25 g聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉1.0 g, 靜滴5 d; 甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為0.5 g, 繼續靜滴2 d, 后續予以口服醋酸潑尼松片維持治療; 同時予以口服奧卡西平抗癲癇治療。治療期間未見明顯癥狀發作，2020年10月30日復查頭顱MR平掃、MRS及MR功能成像: 較前片(2020年10月15日)右側頂葉及顳葉腦腫脹程度稍減輕、異常信號范圍較少。MRS: 病變區NAA峰較正常區域減低, NAA/Cr、NAA/Ch減低，符合腦炎表現。出院后維持醋酸潑尼松片減量及奧卡西平抗癲癇治療。2021年3月12日門診復診，期間未見明顯癥狀發作，復測腰椎穿刺腦脊液，自身免疫抗體陰性，腦電檢查、肝腎功能未見異常，目前，每次服用甲氨蝶呤2.5 mg, 2次/d, 維持治療。

2 討 論

近年來發現, NMDAR腦炎是機體對NMDAR NR1亞基產生特異性反應的一種可治性、免疫相關性腦炎，是自身免疫性腦炎的最主要類型。抗NMDAR腦炎通常表現為精神行為異常，伴有煩躁和失眠，其次是語言功能障礙、運動障礙、記憶障礙、自主神經障礙和意識水平下降。相關病例[2]報道抗NMADR腦炎多以女性多見，且多合并感染、腫瘤，其中畸胎瘤發生率最高。本研究中，此例男性患者以意識障礙和癲癇發作起病，目前尚未發現腫瘤相關病史。該患者符合GRAUS F等[3]提出的自身免疫性腦炎診斷標準，臨床表現為意識障礙和癲癇; MRI表現為右側頂顳葉局部腦回腫脹，強化，炎性改變; 動態腦電圖提示局部異常棘慢波發放; 腦脊液及血清抗NMDAR抗體均呈陽性。本例腦電圖未見特征性δ刷，通常提示預后良好。

MOG是一種特異性表達于中樞神經系統少突膠質細胞和髓鞘表面的糖蛋白[4]。MOG抗體陽性可見于中樞神經系統炎性脫髓鞘病，目前稱為MOG相關抗體病[5]。其臨床表現類似于其他抗體介導的脫髓鞘疾病，如雙側視神經炎(BION)、復發性視神經炎(RION)、視神經脊髓譜系病(NMOSD)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性橫貫性脊髓炎(TM)等。該病最多受累視神經，還可受累脊髓、腦干、大腦半球、小腦等，當病變累及顱腦時為MOG相關抗體腦炎。

MOG抗體導致的顱內病灶發生率約為66%, 頭顱MRI可見T2WI呈現高信號，為斑片狀彌漫分布，邊緣不清，部分伴有中心強化。與水通道蛋白4(AQP4)相比, MOG抗體陽性患者顱內病灶常廣泛累計深部灰質，胼胝體、雙側丘腦、基底節病變及第四腦室周圍，病灶形態更類似于ADEM[6], 累及皮層時可誘發癲癇[7]。MOG抗體陽性與APQ4抗體陽性介導的脫髓鞘不同, APQ4-IgG參與補體介導的髓鞘脫失過程，誘導神經元及星形膠質細胞凋亡，預后通常較差。而MOG-IgG主要影響軸索相關蛋白的表達，抑制動作電位的發放，并不影響神經元及星形膠質細胞的凋亡，因此預后較好[8]。同時MOG-IgG的滴度與疾病嚴重程度相關。

本例患者發病前沒有任何前驅癥狀，發病起始時也沒有典型精神異常、認知下降，中樞性低通氣等，僅表現為意識障礙，病程中出現癲癇發作。MR顯示病灶非典型邊緣系統病灶，NMDAR抗體滴度相對較弱。該患者目前尚缺失MOG相關抗體病的視神經炎、脊髓炎表現，故本例為非典型NMDAR腦炎或MOG相關抗體病，致病抗體是NMDAR抗體，還是MOG抗體，或是二者共同作用，目前尚不能完全明確。研究[9]發現少數抗NMDAR腦炎與脫髓鞘性疾病重疊發病，在一項回顧性分析中, 3.3%的抗NMDAR腦炎共患脫髓鞘病變，部分存在AQP4或MOG抗體陽性。ZHOU L等[10]的報道中約有11.9%MOG抗體陽性脫髓鞘疾病患者同時患有抗NMDAR腦炎。但此類疾病在相關報道[11]中，患者發病年齡多傾向于兒童，成年人較少見，此為本病例報道價值所在。本例患者臨床癥狀相對輕微，可能有以下2個原因: 患者體內抗體滴度相對較弱; 本例患者臨床診斷較早，早期及時應用丙球與激素治療。

本例患者體內甲狀腺自身抗體明顯升高，尚需與橋本腦病相鑒別。正常人群中，甲狀腺自身抗體陽性率為10%～15%, 33.3%的邊緣性腦炎患者甲狀腺自身抗體可呈陽性，而抗NMDAR腦炎甲狀腺自身抗體陽性率更高[12-13]。研究[14]認為，甲狀腺自身抗體陽性和抗核抗體陽性對診斷自身免疫性腦炎存在一定價值。在橋本腦病患者中，甲狀腺自身抗體陽性是其診斷標準之一。橋本腦病可表現為同自身免疫性腦炎相似的臨床表現，但本例以下方面均與橋本腦病不符。橋本腦病影像學多表現為不典型的白質脫髓鞘，偶有胼胝體及腦干部位受侵犯，本例患者影像學表現為大腦皮層炎性改變; 橋本腦病患者病前多有甲狀腺功能減低的病史，本例患者并無甲狀腺功能減低癥的臨床癥狀和家族史，且本例患者腦脊液及血清學檢查為自身免疫性抗體陽性，故明確診斷為自身免疫性腦炎?；颊叱鲈呵埃瑥筒榧谞钕僮陨砜贵w值較之前下降，但甲狀腺異常是巧合，還是合并免疫性疾病，目前尚無法明確，此為后期隨訪的關注點。通常情況下，自身免疫性腦炎合并甲狀腺抗體陽性患者癥狀較重，本例患者目前癥狀較輕，可能也與上述原因有關。近年來，越來越多的自身免疫性疾病被揭開神秘面紗，但尚無統一、公認的診斷標準。

綜上所述，臨床診療中，當遇到疑似自身免疫性腦炎或者脫髓鞘相關疾病，或者其他免疫相關疾病時，早診斷、早治療對預后有較大價值。