新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的臨床應(yīng)用

章海濤

鹽皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞分泌的類固醇激素,醛固酮是作用最強(qiáng)的天然鹽皮質(zhì)激素,它的合成和釋放直接受血管緊張素Ⅱ調(diào)控,并受鈉、鉀、容量、促腎上腺皮質(zhì)激素和多巴胺等影響。醛固酮通過(guò)鹽皮質(zhì)激素受體(MR)起作用,MR主要在心臟、腎臟和血管中表達(dá)。MR過(guò)度活化,可引起內(nèi)皮功能障礙、纖溶紊亂、氧化應(yīng)激和心血管、腎臟纖維化,最終導(dǎo)致器官損傷、功能障礙甚至衰竭。因此,阻斷MR的表達(dá),能有效保護(hù)心腎功能。

臨床上最常用的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)是螺內(nèi)酯,是一種人工合成的甾體類化合物,其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似,競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮,也是一種低效利尿劑。由于它對(duì)MR的選擇性低,在腎臟中分布的濃度是心臟的6倍,因此高鉀血癥的發(fā)生率高。依普利酮為第二代MRA,也是甾體類結(jié)構(gòu),但對(duì)MR的選擇性高,抗醛固酮活性較螺內(nèi)酯強(qiáng),副作用也低,但是未進(jìn)入國(guó)內(nèi)。非奈利酮是第三代MRA,具有非甾體類結(jié)構(gòu),對(duì)MR的選擇性高,在心臟和腎臟平衡分布,不易產(chǎn)生高鉀血癥。

MRA作為利尿劑調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡,也用于治療原發(fā)性醛固酮增多癥、輔助高血壓治療,此外,MRA也用于心力衰竭和慢性腎臟病(CKD)的治療。

MRA在心力衰竭中的應(yīng)用

體內(nèi)醛固酮的產(chǎn)生,除了經(jīng)典腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)途徑外,還受非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)途徑合成的血管緊張素Ⅱ影響。心力衰竭時(shí),因肝臟血流量減少,導(dǎo)致醛固酮清除率能力下降,使體內(nèi)醛固酮水平增加;其次……