胃黏膜腸上皮化生的研究進展

黃 倩, 李學良

(南京醫科大學第一附屬醫院 消化內科, 江蘇 南京, 210029)

當胃黏膜細胞受到持續的炎癥刺激、自身抗體或其他因素作用時，可能轉向增殖為正常胃組織不存在的腸系細胞，比如杯狀細胞和潘氏細胞，即胃黏膜腸上皮化生(IM)，IM被普遍視為胃癌尤其是腸型胃癌的前兆。近年來，相關研究[1-3]也明確了IM與更高的胃癌風險有關。IM的發生、發展是多因素共同參與的結果，探究其致病因素和發病機理，盡早診斷并采取積極有效的防治措施可能成為胃癌預防的關鍵。本文就IM的組織特征、發病因素與機制、檢測、診斷和治療等方面的研究進展進行綜述。

1 IM的組織學特點及分型

IM在組織結構上表現為胃部出現類似腸型上皮及腺上皮組織，分為2種亞型: 完全型和不完全型。完全型類似于胃黏蛋白缺失的小腸腺體，也存在有刷狀邊界的嗜酸性腸上皮細胞、清晰的杯狀細胞，也偶見潘氏細胞。相比之下，不完全型的IM(也稱為混合型IM)類似于結腸腺體，結構上表現為多個不規則的胞漿內黏液液滴，且無刷狀緣，胃與腸道黏蛋白一般同時表達[4]。2種亞型IM均表達酸性黏蛋白(含有大量唾液酸和硫酸鹽殘留物)，可在pH值為2.5時通過阿利新藍染色檢測。

此外，不完全IM表達硫化黏蛋白 (主要包含硫酸鹽殘留物)，它可被高鐵二胺(HID)染色為棕色，而完全型IM表達唾液酸(主要包含唾液酸殘留物)，不能被HID染色檢測[5]。研究[6]發現不完全型IM比完全型IM更易增殖。一項針對IM患者長達12年的追蹤研究[7]顯示不完全型IM有更高的概率發展為胃癌。

2 IM的致病因素

IM的發生與多種可導致胃黏膜慢性炎癥的因素有關，其中幽門螺桿菌(Hp)感染、吸煙、高鹽飲食等是最常被提及的致病因素。

2.1 Hp感染

多數人類胃癌是由于長期Hp感染，進而通過Correa級聯反應發展，即胃炎—萎縮性胃炎—IM—異型增生—惡性腫瘤的組織病理級聯反應發展[8-10]。因此，Hp感染是IM的首要致病因素。Hp的毒力作用來自細菌因子引起胃上皮細胞改變，一旦細菌細胞釋放信號蛋白到達宿主細胞質，就能夠改變后續世代的細胞，通過改變有絲分裂活性、凋亡、細胞組裝和信號轉導，進而影響IM發展進程[11]。此外, Hp毒力因子還包括編碼胃上皮細胞細菌黏附的babA2基因和空泡型細胞毒素vacA基因，攜帶babA2和vacA基因組合的Hp菌株與IM高度相關，胃部嚴重病變的發生風險與特定的Hp基因型所含毒力因子的數量成正比[12-13]。

研究[14-15]表明，根除Hp后IM仍不可逆轉，盡管其他研究[16-17]報道根除Hp可在一定程度上降低IM。另一研究[3]認為在胃炎患者中, IM相當穩定且幾乎不可逆轉，即使在發病后根除Hp也是如此。對IM穩定性的一種解釋為遺傳因素或干細胞的表觀遺傳重編程，導致腸化生腺體的產生和維持。

2.2 吸煙

研究[18]顯示，吸煙患者發生胃癌的風險比不吸煙患者高出1.5～1.6倍。一項包含近20萬成年人的跟蹤調查[19]顯示，尿中可替寧水平(一種客觀的吸煙指標)與IM風險的增加呈顯著正相關，吸煙者發生IM的概率更高，提示吸煙可能在IM的發病機制中起促進作用。

另一項針對老年男性吸煙者長達25年的調查[20]顯示，吸煙可促使胃蛋白酶水平降低，向IM和胃癌轉化的風險增加1.13倍。

2.3 飲食

長期的高鹽攝入與胃癌風險的增高有關，高鹽攝入可增高Hp感染風險，并可提高Hp的毒力[21]。一項關于鹽份攝入與IM關系的研究[22]顯示，感染Hp的受試組鈉排泄水平最高，這意味著低鹽飲食可能有助于預防IM的發生。低維生素D水平被認為與胃癌有關，但維生素D水平是否與IM有關尚未明確。一項研究[23]比較了不完全型IM受試者和對照組的25-羥基維生素D水平，結果顯示IM組的平均血清25-羥基維生素D水平顯著低于對照組(P<0.001)。維生素D的化學預防可能是一項相對簡單的干預IM發生進展的措施。

研究[24-25]認為飲食中(經過腌制保存、煙熏或發酵的肉類)的亞硝基化合物可以促使胃癌的發生，紅肉的血紅素鐵內源性可形成亞硝基，通過氧化應激和DNA損傷促進Hp的生長，提示紅肉類食品的過多攝入不利于控制IM。

2.4 膽汁酸誘導

高脂肪飲食或過量的高濃度膽汁酸回流到胃腔中可能造成胃黏膜損傷。一項對767名患者的前瞻性研究[26]表明，膽汁酸能促使Hp陽性患者的IM和胃癌發生。膽汁酸通過誘導氧化應激間接損傷DNA，此外還能誘導細胞頻繁凋亡。隨著時間的推移，這2種機制都將導致選擇性突變，增高胃癌發生風險。

2.5 其他因素

自身免疫性胃炎(AIG)是由壁細胞破壞引起的，導致胃酸減少和胃pH值升高，進而出現無機離子吸收困難，導致缺鐵和惡性貧血的發展[27]，大約50%的胃惡性腫瘤與惡性貧血有關[28]。在一項包含44萬人隨訪1年的研究[29]中，對IM患者的體質量指數(BIM)進行分析，在排除Hp感染史、年齡、性別、吸煙狀況等因素后發現, BIM與IM的發病率增加獨立相關, BMI小于18.5的人群患病率最低，而BIM大于30的患病率最高。

3 IM的分子生物學機制

3.1 尾型同源框基因(CDX)的表達

尾型同源框基因(CDX)是一種腸特異性核轉錄因子，是腸上皮形成和分化的關鍵調節蛋白。正常情況下CDX僅在小腸和結腸表達，在IM黏膜中也有表達，其根據分子結構和功能又分為CDX1和CDX2。研究[30]發現，正常的胃細胞感染Hp后CDX1的表達增加，在細胞模型中敲除CDX1后可抑制腸道干細胞的增殖，表明CDX1的表達可能與IM和胃癌的發生、發展有關。另一研究[31]發現，胃上皮細胞感染Hp后, CDX2表達明顯增加，且腸上皮細胞分化標志物增多，提示CDX2的表達可促進IM進程。

相關研究[32]探討了膽汁酸誘導IM的作用機制，結果表明膽汁酸可引起CDX2表達水平增高，膽汁酸可激活FXR(法尼酯X受體)/NF-κB(核因子κB)信號通路，從而上調正常胃上皮細胞CDX2的表達。另一研究[33]在此基礎上探究了膽汁酸誘導IM的途徑，研究發現膽汁酸是通過上調微小核糖核苷mir-92a-1-5p水平，進而增加CDX2的表達，此外，發現mir-92a-1-5p可通過調節NF-κB途徑激活CDX2。

3.2 SOX2下調

SOX2是一種可負向調節IM的胃分化標記物[34]。SOX2是SOX 轉錄因子家族的成員, SOX2參與胃中所有細胞譜系的發育和胃特異性基因的調節，對胃分化具有重要作用，SOX2下調是IM進展的一個重要特征[35]。研究[36]發現, GES-1細胞(人體胃黏膜細胞)中SOX2的敲除可觸發CDX2的啟動子去甲基化，進而誘導GES-1細胞的IM的表型轉變。研究[37]表明, SOX2可抑制CDX2的表達進而抑制IM的發展，結果顯示SOX2可干擾膽汁酸誘導的炎癥介質中CDX2的轉錄活性。

3.3 其他特征分子生物學變化

IM的發生、發展常常也伴隨著一些特征蛋白或其他生物大分子的異常表達。研究[38]發現, Dickkopf相關蛋白1 (DKK1)在IM組織中的表達水平降低，而且DKK1啟動子的甲基化在IM組織中增加，提示DKK1啟動子甲基化和下調可能在IM病的發生、發展中起重要作用。文獻[39]報道，實驗中所有IM患者的鐵蛋白輕鏈基因都過度表達，該基因對應的鐵蛋白可以作為IM的新標志物。另有研究[40]發現, GCRG213p(一種核酸內切酶變異體)在完全型IM中的表達顯著高于不完全型IM, 該特征有助于臨床上診斷分型。

4 IM的檢測與診斷手段

目前內鏡仍是IM診斷的首選方法，但普通白光內鏡檢查(WLE)對IM診斷的靈敏度較低，且內鏡檢查不能用于確定IM的程度和范圍。近年來，隨著多種新型內鏡技術尤其是圖像增強內鏡的應用，明顯提高了IM的檢出率，為IM的診療奠定了重要基礎。

4.1 聯動彩色成像

聯動彩色成像 (LCI )應用于IM和早期胃癌的診斷，可通過對周圍胃腸化生的高彩色對比，增強對早期胃癌的識別。相關研究[41]通過采用LCI色差和顏色成分值客觀顯示了早期胃癌病變，相比白光成像，LCI的顏色差異更大，有助于鑒別惡性病變。類似研究[42]也表明彩色內鏡下觀察到的斑片狀淡紫色可預測IM，LCI對IM的總診斷準確率為79.44%, 高于WLE的40.19%。臨床實踐[43]顯示，在 58個胃竇部有組織學IM患者中, LCI檢測出的病例IM達53個，準確率比傳統方法顯著提高。

4.2 藍色激光成像

一項研究[44]評估藍激光成像(BLI)結合放大內鏡(ME)對胃腸上皮化生的診斷能力，結果顯示BLI-ME檢測IM的診斷準確率高達94.0%。另有研究[45]表明，醋酸可增強BLI的成像效果，提高IM的檢出率，研究通過BLI結合醋酸(BLI-AA)檢測IM, BLI-AA的診斷準確率為84.9%, 高于WLE(41.5%)和BLI內鏡(68.3%)。上述研究表明BLI技術聯用其他方法可作為高效檢查IM的方法。

4.3 其他診斷方法

有研究[46]評估了醋酸染色內鏡(AAC)診斷IM程度方面的準確性和可重復性。受試者接受1.5%乙酸灌注的胃鏡檢查，結果顯示AAC的總體診斷準確率為89.0%，該研究證明AAC是一種有效和可重復的工具。文獻報道[47]非線性光學顯微鏡可在沒有標記的情況下直接從正常組織中識別IM病變，并進一步區分IM的亞類型。非線性光學顯微鏡具有IM無標記鑒別診斷工具的潛力，為將來進一步研究IM相關疾病提供了新方法。目前對于正確分期胃腸化生IM, 至少需要進行4次活檢，且需要裝在2個不同小瓶中進行。但一項研究[48]表明，胃竇和胃體活檢可放在同1個小瓶中進行，此發現對降低內窺鏡的成本和減少相關部門工作量有重要意義。

4.4 診斷IM的分子標記物

研究[49]證明新喋呤可作為有效診斷IM的生物標志物。研究發現IM患者血清中的新喋呤水平顯著高于對照組(非萎縮性和非化生型慢性胃炎)，提示新喋呤可能是臨床上檢測IM有用的生物標志物，且可用于區分IM和胃萎縮與非萎縮性非化生型慢性胃炎。

5 IM的治療與管理

5.1 Hp的檢測與根除

IM是多種致病因素共同作用的結果，其中Hp感染被認為是觸發Correa級聯反應的始動因素。因此，根除Hp成為防治IM的首要選擇。全球范圍內98%的非賁門型胃癌與Hp感染有關[50]。既往研究[51]探討了組織學檢查發現IM的患者是否應予根除Hp治療，結果顯示與安慰劑相比，根除Hp可使胃癌發生總體風險減少32%。

5.2 IM的監測

IM通常是一種多灶性疾病，并且監測研究[52]將IM患者綜合在一起，因此可能會低估晚期疾病患者的真實風險。基于血清學標記和基于組織學研究[53]均強調，IM患者5年患癌的絕對風險高達5.8%。因此，歐洲胃腸內窺鏡學會(ESGE)和英國胃腸病學學會(BSG)的指南建議對患有IM的患者進行3年1次的監測[54]。研究[55]表明，對有風險的患者進行長達3年的監測可以早期診斷胃癌，從而改善預后。

5.3 內鏡下切除異型增生和早期胃癌

手術一直是孤立性腸型胃癌患者的標準治療方法，日本內窺鏡專家[56]開發了侵入性更低的內窺鏡方法，以切除IM的不良病變和早期胃癌。內鏡黏膜切除術(EMR)最初是為治療淺表性胃發育不良而開發的，可有效治療大小達20 mm的病變，具有良好的組織學分級，且無潰瘍。隨后發展了內鏡黏膜下剝離術，以整體切除較大的淺表胃病變[57]。

6 討論與展望

IM是一種胃癌癌前狀態，是癌癥相關死亡率的第三大原因[58]。IM可通過內窺鏡活檢來診斷，并且隨著內窺鏡成像技術的進步，也可通過光學手段來診斷。因此, IM的內鏡監測為早期發現和干預胃癌提供了參考，同時建議對IM患者進行Hp檢測和治療，并短間隔重復內窺鏡檢查和風險分級，以降低罹患胃癌的風險。人類對IM及其發展相關的流行病學、環境風險因素以及分子生物學機制的認識逐漸加深，相信隨著技術的發展進步，針對IM的預防、診斷、管理和治療能夠越來越高效。