Irisin及IMD在原發性高血壓中的研究進展

李宣佐 隋小芳

(1. 佳木斯大學 臨床醫學院,黑龍江 佳木斯 154007;2. 佳木斯大學附屬第一醫院 健康體檢中心,黑龍江 佳木斯 154000)

原發性高血壓是心血管疾病的重要危險因素,可對心臟、大腦、腎臟等人體重要器官的正常組織結構和生理系統功能造成嚴重損害，最終導致這些器官衰竭，嚴重威脅人類健康。近年來生物標志物逐漸成為治療原發性高血壓的有效工具。鳶尾素(Irisin)是Bostrom等人于2012年發現的，它可以通過體育鍛煉上調人體骨骼肌內的Ⅲ型纖維蛋白組件包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain cotaining protein 5，FNDC5)的基因表達，其基因表達產物Ⅰ型膜蛋白經剪切和修飾作用可轉變為一種新的激素并釋放入血，他們將這種新型激素命名為Irisin[1]。Irisin具有改善機體線粒體功能，并對心臟起到保護作用。在國外的前期研究中發現FNDC5在抑制氧化應激、保護機體線粒體功能、調節炎癥反應、細胞的凋亡與自噬、血管生成等方面具有多效性作用[2-6]。以往研究發現高血壓患者血清中Irisin水平相對較低，其水平與收縮壓/舒張壓水平呈現負相關[7-9]。中葉素(intermedin，IMD)是美國學者Roh等[10]于2003年發現的新型降鈣素相關肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)家族的一種新肽，其主要在人體的腎、胃、卵巢、淋巴組織以及小鼠的胰腺中表達，在心血管疾病以及體液調節中發揮著關鍵的作用。包括擴張冠狀動脈、降低血壓、調節水和電解質平衡以及介導垂體激素分泌等方面[11]。本文將對Irisin及IMD在原發性高血壓中的作用做一綜述，為大家提供一種思路。

1 Irisin的生物學特性

Irisin是一種由111個氨基酸組成的，分子量約為32kDa的N-糖基化的蛋白質類激素，其序列高度保守[1]。Irisin廣泛分布于人體內，其在骨骼肌中表達水平最高，心包、直腸及心肌等組織或器官中表達次之，在腦組織、肺臟、腎臟以及脂肪組織中表達較少，而在血漿、唾液、腦脊液、乳汁等組織液中也可以檢測到Irisin[12,13]。研究表明，通過運動可以明顯上調骨骼肌中的FNDC5 miRNA以及外周血中Irisin的表達水平，因此，在充分運動后，骨骼肌可以過度表達Irisin，促進機體對體內已有能量的損耗，改善體內糖類與脂類兩大機體營養物質的代謝，緩解體內胰島素抵抗，逐步減輕體重。誘導白色脂肪組織轉化為褐色脂肪組織，治療以及預防急性腦組織損害,參與骨細胞代謝，改善睡眠質量,促進成骨細胞向骨髓基質細胞轉化等生物學功能。隨著研究的深入，Irisin在心血管系統中的作用機制逐漸被人們所了解，Irisin通過調控血管內皮細胞(Vascular endothelial cells,VECs)功能，參與心血管疾病的信號通路的轉導，其主要包括激活血管舒張功能的信號通路、抑制炎癥信號通路、抑制氧化應激通路和活化VECs信號通路等[14]。Irisin可以通過抑制Toll樣受體4/髓樣分化因子88/NF-κB(TLR4/MyD88/NF-κB)信號通路，降低NF-κB的磷酸化，降低Ox-LDL誘導的內皮細胞炎癥因子與脂多糖誘導的巨噬細胞的釋放，減輕細胞的炎性反應[15]。

2 Irisin在高血壓中的作用

適度的體育運動以及體力活動是高血壓治療的重要生活方式，同時通過運動又能提升血中Irisin的表達水平，進而可以推斷血中Irisin水平與高血壓水平相關。近年來大量實驗研究表明Irisin與原發性高血壓相關，Huo等的實驗研究發現，通過對靜脈注射Irisin，可有效地降低自發性高血壓大鼠的血壓、血漿去甲腎上腺素、室旁核水平的神經元激活、抑制機體內的氧化應激以及炎癥反應，此外，Irisin能激活核因子e2相關因子-2(Nrf2)，恢復室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神經遞質的失衡，而PVN敲除Nrf2可消除Irisin對高血壓的保護作用，這些發現表明Irisin可以通過Nrf2介導的PVN抗氧化作用改善高血壓[16]。Irisin可能是非肥胖者的原發性高血壓的獨立預測因子，但其在原發性高血壓發生及發展過程中的作用影響機制尚不清楚。Chen K等對98例原發性高血壓的患者以及24例血壓正常者進行研究，發現非肥胖高血壓患者外周血中的Irisin水平明顯高于非肥胖血壓正常者，logistic回歸分析顯示，Irisin表達水平與收縮壓呈正相關[17]。

3 IMD的生物學特性

人IMD基因定位于人體內22號染色體上，由148個氨基酸不同殘基組成的IMD前體蛋白編碼[18]。而CGRP家族中的其他成員的基因簇卻定位于人第11號和第12號染色體[19]。IMD與CGRP家族中的其他成員相同，具有兩個特殊的空間結構：即在CGRP的37個氨基酸序列中,N端末端以二硫鍵相連的2位與7位,C端末端的苯丙氨酸殘基,是結合受體和發揮生物活性的關鍵[20]。雖然IMD前體與CGRP其他成員的前體之間序列相似性低于15%，但不同形式的IMD序列卻高度保守，人與魚類之間的成熟的IMD相似性為60%，而在人與嚙齒類動物之間其IMD相似性為87%，IMD在大小鼠之間的差別僅為一個氨基酸，進一步說明了IMD在CGRP家族中的獨特性[10]。

4 IMD在高血壓中的作用

JD Li等[21]通過研究發現，IMD可通過抑制AKT和MAPK的磷酸化，進而減輕AngⅡ誘導的高血壓引起的血管膠原重構。Qi等[22]研究發現，IMD對小鼠頸動脈結扎損傷模型以及大鼠頸動脈球囊損傷模型均有相同的抑制新生血管內膜形成的作用，他們認為IMD的保護作用可能是通過cAMP/PKA途徑(即細胞外信號和G蛋白偶聯的受體結合，導致胞內第二信使cAMP的水平變化而引起細胞反應的信號通路)，來維持血管平滑肌細胞的收縮表型。Kang Y等[23]發現IMD通過腎上腺髓質素受體在室旁核減弱交感神經活動性和高血壓，并通過抑制還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶活性和激活細胞外信號調節激酶來降低血管緊張素Ⅱ誘導的交感神經活性。研究發現，使用IMD后血壓和血管阻力降低，心率增加[10]。在血壓正常和高血壓大鼠中，靜脈注射IMD可通過降低外周血管阻力而增加心輸出量[24]。研究[25]表明，自發性高血壓大鼠血漿中IMD含量顯著增加，與血壓水平呈負相關，對自發性高血壓大鼠連續皮下注射IMD后，發現自發性高血壓大鼠主動脈中的cAMP含量顯著升高，收縮壓的降低表明IMD具有明顯的降壓作用，其機制可能是IMD非選擇性與其受體系統和降鈣素受體樣受體結合后，通過不斷增加cAMP含量以及對其他血管活性因子如心鈉肽和腦鈉肽的調節，進而實現其降壓作用。IMD改善血管內皮功能可能與其抑制自發性高血壓大鼠體內氧化應激以及增強血管eNOS活性有關[26]。IMD已被證實是一種有效的血管擴張劑，在許多血管床，如肺、腎和腹部動脈[27]。IMD還被證實與高血壓頸動脈硬化斑塊形成有關，郭美群等[28]研究發現高血壓患者體內IMD表達水平隨血壓的升高而升高，并且在高血壓合并出現頸動脈粥樣硬化斑塊時，IMD升高更明顯。

5 結語

綜上所述，Irisin在充分運動或體力勞動后由骨骼肌釋放，通過介導增加能量消耗及對抗體內氧化應激作用，減少血管內皮細胞釋放炎癥因子，減輕細胞的炎癥反應進而起到有效降低血壓的作用。而IMD能夠擴張動脈，降低外周血管的阻力進而增加心臟輸出量。兩者均對高血壓患者改善機體健康狀況有著積極的促進作用，但兩者在高血壓不同級別以及不同心血管危險分層中的表達研究尚不明確。因此我們需要進行進一步的臨床研究，揭示兩者在原發性高血壓不同級別以及不同心血管危險分層中的作用。