頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的有效性與安全性的Meta分析

劉岳峰，胡建華，劉紅輝，廖國平，孫德貴

(常寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常寧 421500)

兒童患者住院治療的常見病種為急性細(xì)菌感染性疾病，主要包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)與皮膚和軟組織感染(SSSIs)[1]。如果不及時給予合理的治療，易引起較高病死率[2]。一些抗生素耐藥性細(xì)菌的出現(xiàn)，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，加大了選擇有效、安全抗菌藥物的難度[3]。近年來，萬古霉素、克林霉素和利奈唑成為兒童MRSA感染的主要治療藥物[4-5]。頭孢洛林是頭孢洛林酯的活性代謝產(chǎn)物，是一種新型第5代頭孢類抗菌藥物，于2010年10月29日經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，其抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌(含MRSA)和許多革蘭陰性菌敏感[6-11]。近年來，一些研究[12-14]對頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病(主要包括CAP和SSSIs)的臨床療效進(jìn)行報(bào)道，但結(jié)論并不一致。關(guān)于頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床療效存在一定的爭議。因此，本研究擬通過Meta分析，比較頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

檢索以下電子數(shù)據(jù)庫：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI，檢索時間為2010年10月—2020年2月。以“ceftaroline”“infant”“youth”“teenager”“child”“children”“adolescent”“teenagers and teens”“頭孢洛林”“頭孢洛林酯”“兒童”“小兒”和“少年”等為檢索詞。根據(jù)初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻(xiàn)不受語言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會議概要。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外于2010年10月—2020年2月發(fā)表的頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的所有臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)；研究結(jié)局包括以下任一指標(biāo)：臨床治愈率、臨床失敗率和治療期間不良事件(TEAE)發(fā)生率等。所有研究的納入均由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行，存在意見分歧時由3 名研究者討論決定。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究或者不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3 評價方法

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，對納入的所有RCTs的治療進(jìn)行評估。主要從隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、是否采用盲法、是否具有完整的隨訪、是否具有使用意向治療分析分配方案等幾個方面對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4 數(shù)據(jù)提取

從納入的研究中主要提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表類型、細(xì)菌感染性疾病類型、頭孢洛林治療方案、對照藥物治療方案、臨床治愈率、臨床失敗率和TEAE發(fā)生率等。主要結(jié)局指標(biāo)為臨床治愈率、臨床失敗率和不良事件發(fā)生率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Review manager 5.0軟件進(jìn)行分析。采用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.10，同時采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)P<0.1和I2>50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)

共檢索到文獻(xiàn)198 篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入3 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[12-14]，共納入363 例患者。3 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[12-14]均報(bào)道了臨床治愈率、臨床失敗率和不良事件發(fā)生率等(見表1)。3 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[12-14]經(jīng)過Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評估，均具有較低的偏倚，具體的質(zhì)量評價指標(biāo)見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

Adequate squenece Generation為隨機(jī)序列的產(chǎn)生；Allocation concealment為分配方案隱藏；Bllinding為盲法；Incomplete outcome data addressed 為結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)表不完整；Free of selective reporting為無選擇性報(bào)告；Free of other bias為無其他偏倚

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對臨床治愈率的影響

3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[12-14]均報(bào)道了頭孢洛林對兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床治愈率的影響，共計(jì)340 例患者。頭孢洛林組的臨床治愈率與對照組相當(dāng)，治療結(jié)束后(EOT)臨床治愈率為92.6%[OR=1.93，95%CI(0.88～4.25)，P=0.1，I2=0%]，隨訪期結(jié)束后(TOC)臨床治愈率為90.9%[OR=1.36，95%CI(0.64～2.91)，P=0.43，I2=14%](見圖2)，各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較小(I2=0%和I2=14%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

2.2.2 對臨床治療失敗率的影響

3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[12-14]均報(bào)道了頭孢洛林對兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床治愈率的影響，共計(jì)340 例患者。頭孢洛林組的臨床治療失敗率與對照組相當(dāng)，EOT臨床治療失敗率為4.1%[OR=0.62，95%CI(0.22～1.76)，P=0.37，I2=0%)，TOC臨床治療失敗率為4.5%[OR=0.68，95%CI(0.24～1.91)，P=0.46，I2=0%)(見圖3)，各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M—H，F(xiàn)ixed，95%CI為M—H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計(jì)；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M—H，F(xiàn)ixed，95%CI為M—H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計(jì)；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

2.2.3 對TEAE發(fā)生率的影響

3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[12-14]均報(bào)道了頭孢洛林對兒童急性細(xì)菌感染性疾病TEAE發(fā)生率的影響，共359 例患者。頭孢洛林組TEAE發(fā)生率與對照組相當(dāng)[OR=0.81，95%CI(0.37～1.78)，P=0.60，I2=0%]，且輕度[OR=0.90，95%CI(0.54～1.51)，P=0.69，I2=6%]、中度[OR=1.02，95%CI(0.42～2.48)，P=0.96，I2=24%]和重度[OR=0.66，95%CI(0.19～2.27)，P=0.51，I2=0%]的TEAE發(fā)生率均與對照組相當(dāng)(見圖4)，各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性(I2=56%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2.2.4 對藥物相關(guān)性TEAE和藥物相關(guān)性嚴(yán)重TEAE發(fā)生率的影響

3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[12-14]均報(bào)道了頭孢洛林對兒童急性細(xì)菌感染性疾病的藥物相關(guān)性TEAE和藥物相關(guān)性嚴(yán)重TEAE發(fā)生率的影響，共計(jì)359 例。頭孢洛林組的藥物相關(guān)性TEAE發(fā)生率和藥物相關(guān)性嚴(yán)重TEAE發(fā)生率均與對照組相當(dāng)[OR=0.98，95%CI(0.53～1.83)，P=0.96，I2=0%和OR=1.16，95%CI(0.34～3.96)，P=0.81，I2=22%](見圖5)，各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。

tudy or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M—H，Random，95%CI為M—H法隨機(jī)效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計(jì)；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

3 討 論

有研究[15]發(fā)現(xiàn)頭孢洛林治療各種肺炎(包括CAP、醫(yī)院獲得性肺炎、醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等)的臨床有效率為81.2%。本Meta分析結(jié)果顯示頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床療效和安全性較好，與對照組相當(dāng)；頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的EOT臨床治愈率(92.6%)和TOC臨床治愈率(90.9%)與對照組的EOT臨床治愈率(87.6%)和TOC臨床治愈率(88.6%)相當(dāng)；頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床失敗率在EOT和TOC時均小于5%，與對照組相當(dāng)；頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的TEAE發(fā)生率與對照組相當(dāng)，且藥物相關(guān)性TEAE和藥物相關(guān)性嚴(yán)重TEAE發(fā)生率均與對照組相當(dāng)。本Meta分析仍存在一定的局限性：第一，盡管頭孢洛林是一種具有廣譜抗菌的頭孢類藥物，但我們卻難以評估該藥物在體內(nèi)和體外對一些耐藥菌的作用，例如MRSA和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)，只有Korczowski等[14]的研究納入了頭孢洛林治療MRSA所致的CAP的臨床治愈率，而Blumer等[12]的研究僅納入了1 例MRSA所致的CAP，Cannavion等[13]的研究卻將MRSA所致的CAP患者剔除，因?yàn)樵撗芯克褂玫膶φ账幬餅轭^孢曲松。由此可見，我們還需要更多臨床研究對頭孢洛林治療MRSA等耐藥菌所致的急性細(xì)菌感染性疾病的臨床療效。第二，納入的臨床研究較少，僅有3 項(xiàng)，還有一些關(guān)于頭孢洛林治療遲發(fā)性敗血癥、腦膜炎和骨髓炎等兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床研究仍在進(jìn)行[16-18]，故未被納入，未來我們可以納入更多頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床研究，以充分證實(shí)其療效與安全性。第三，所納入研究中的兒童年齡分布廣泛，但未納入新生兒或免疫功能低下患者，易導(dǎo)致發(fā)表偏倚。第四，所納入的研究，均未對患者是否接觸過其他治療方法進(jìn)行描述，無法排除其他治療方法對頭孢洛林療效的干擾。

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優(yōu)勢率；Events為有效例數(shù)；Total為總例數(shù)；Weight為權(quán)重；M-H，F(xiàn)ixed，95%CI為M-H法固定效應(yīng)模型95%可信區(qū)間；Total(95%CI)為95%可信區(qū)間；Total events為合計(jì)；Heterogeneity為異質(zhì)性檢驗(yàn)；Test for overall effect為總體效果檢驗(yàn)

綜上所述，頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的臨床療效和安全性較好，與對照組相當(dāng)。未來需要更多高質(zhì)量、全球性、多中心、大規(guī)模的RCTs來進(jìn)一步研究頭孢洛林治療兒童急性細(xì)菌感染性疾病的有效性和安全性。