吞噬細胞與多發性硬化相關性的研究進展

周曉鈺 宋傳旺 桑道乾△

1）蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽 蚌埠233000 2）蚌埠醫學院醫學檢驗學院免疫教研室，安徽 蚌埠233030

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是好發于年輕女性的免疫介導性的與中樞神經系統有關的慢性炎性脫髓鞘疾病，是發生在年輕人神經系統疾病中非創傷性致殘率最高的疾病［1-3］。MS 在全世界人口中約有250萬發病人群［1］，其中女性發病是男性的2～3倍［2］。MS的病因的尚不清楚，主要與遺傳因素、環境因素有關。MS的發病機制至今也尚不明確，但已知的是在MS 中樞神經系統的病灶存在大量免疫細胞浸潤。早期大量研究表明，CD4+輔助T細胞［CD4+T-helper（TH）cells］是MS 發病機制中主要的驅動細胞，其中以TH1/TH17 細胞為主。然而，目前的研究顯示CD8+T 細胞、B 細胞、吞噬細胞、自然殺傷細胞（NK cell）、樹突狀細胞（DC cell）等在MS發病中也起著重要的作用［4-9］。吞噬細胞作為固有免疫系統的重要組成部分，近年來備受關注，成為研究MS 的熱點之一。另外，在活性的MS 病灶中，巨噬細胞和小膠質細胞是占免疫細胞中的比例最多［10］。目前研究顯示，在MS、MS 的動物模型——實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）最初開始的發病階段中，外周血來源的巨噬細胞會浸潤到中樞神經系統（central nervous system，CNS）中，與中樞神經系統駐留吞噬細胞（CNS-resident phagocytic cells）共同促進了MS 的發展。此外，目前了解到吞噬細胞是極度異質性的細胞群，既具有致炎作用又有抗炎功能［11-12］。在MS的發展過程中，活化的吞噬細胞可以釋放多種促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23 等，促進炎癥的發生發展，同時也可以釋放多種抗炎因子、神經營養因子，如IL-10、IL-13、TGF-β、IGF-1、BDNF等，有利于疾病后期的髓鞘再生、組織恢復。吞噬細胞參與了MS的發展、修復，且吞噬細胞的種類繁多，在疾病不同階段呈現的主要表型不同，并釋放大量物質，因此有必要深入了解吞噬細胞與多發性硬化的相關性。

本文重點分析、歸納近年來國內外吞噬細胞與MS之間的相關性研究，以及以吞噬細胞為靶向治療的相關報道，旨在為今后MS治療提供指導意義。

1 MS和EAE

MS 的病理特征是患者大腦和脊髓的灰質和白質局灶性病變，表現為髓鞘和少突膠質細胞的大量喪失。正因為這種病變分布的存在，不同MS患者的臨床表現體現出異質性，且常表現為感覺和視覺異常、運動、認知功能的損害以及疼痛和疲勞等。同樣，MS 是具有不同臨床階段的復雜的異質性疾病，MS 的臨床分型也呈現出多樣性。其主要表現為兩種表型：（1）復發緩解型MS（relasping remitting multiple sclerosis，RRMS）：最主要的表現形式，占MS患者的80%～85%，存在復發和緩解過程，且很少會留下后遺癥。但此型部分RRMS患者（約50%）在10～15 a 發展為繼發進展型MS（secondary progressive multiple sclerosis，SPMS），此過程中疾病可能會加重，且此疾病類型發病機制中，與神經變性、進展性的殘疾有關的小膠質細胞活化占主導。（2）原發進展型MS（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）：約10% MS患者表現為疾病隱形發作和疾病穩定發展，無復發緩解過程［13-14］。

由于MS 的異質性，目前對MS 的認識仍不足。為了更好地研究MS，RIVERS 等［15］在1933 年利用小鼠構建了MS 的動物模型——EAE。目前研究表明EAE 可以通過在完整的弗氏佐劑（complete Freund's adjuvant）中直接免疫髓磷脂抗原髓磷脂蛋白脂蛋白（myelin proteolipid protein，PLP）、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）誘導［16］，或將分離的活化的CD4+T細胞轉移至幼稚動物體內誘導［17］，也可將CD8+T 細胞導入幼稚動物體內誘導［17］。EAE 以T 細胞和巨噬細胞的浸潤、神經炎癥和嚴重的脫髓鞘為特征，是目前最好的研究MS的模型［18］。但MS 的病理機制是原發性的脫髓鞘和軸突保留的融合斑塊，而誘導EAE 的損傷卻顯示出廣泛的軸突損傷和繼發性脫髓鞘的破壞，所以EAE 并不能完全代替MS。除EAE外，常使用的實驗模型有病毒引起的慢性脫髓鞘疾病與毒素引起的脫髓鞘，如銅酮［19］。這些模型以多種方式使我們了解了吞噬細胞在MS發病機制中的作用。

2 CNS中吞噬細胞

吞噬細胞即具有吞噬作用的細胞。總的來說，吞噬細胞分為兩大類，即大吞噬細胞（單核巨噬細胞系統）、小吞噬細胞（中性粒細胞）。吞噬細胞面對感染刺激的反應包括趨化、識別、吞噬、殺滅和降解。

2.1 吞噬細胞的起源 關于CNS中吞噬細胞的起源一直存在爭議。既往研究普遍認為單核巨噬細胞系統的每個細胞（即單核細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、小膠質細胞等）僅來自骨髓中的造血干細胞，而由造血干細胞分化而來的單核細胞被認為是常見的單核巨噬細胞系統前體，其可不斷補充包括大腦和脊髓在內的全身巨噬細胞。近年來研究表明，駐留巨噬細胞的起源為在胚胎發生的早期由卵黃囊中的紅系髓樣前體（erythro-myeloid precursors，EMP）發育并分化而來［20］。GOLDMANN等［21］發現CNS巨噬細胞除脈絡叢巨噬細胞（cpM?）外僅起源于EMP，cpM?主要是出生后由骨髓來源的Ly6chi單核細胞分化而來。另有研究顯示EMP 會在胚胎發育的第7.5～8.0 天快速分化為CD45+CX3CR1loF4/80lo 細胞（即A1 細胞），但A1細胞不成熟，約在胚胎發育的第9 天分化為CD45+CX3CR1hiF4/80hi 細胞（即A2 細胞），最終A2 細胞進入神經組織，并分化成小膠質細胞、腦膜巨噬細胞（meningeal macrophages，mM?）、脈絡叢巨噬細胞（choroid-plexus macrophages，cpM?）、血管周巨噬細胞（perivascular macrophages，pvM?）［22］。一旦進入神經組織后，這些細胞就可以長期存在且可以不斷自我更新，這種自我更新是通過細胞增殖和凋亡的時間與空間上聯合的形式，同時在一生中允許這些細胞群可以自我更新多次。

2.2 CNS 中吞噬細胞的分類 在MS 病變發展過程中CNS中的吞噬細胞分為：（1）外周血單核細胞來源的巨噬細胞；（2）中樞神經系統駐留吞噬細胞，其中包括小膠質細胞、非實質巨噬細胞，非實質巨噬細胞又包括mM?、cpM?、pvM?［23］。正常狀態下駐留巨噬細胞可以維持CNS處于動態平衡，當MS疾病發生時CNS 的動態平衡被打破，募集而來的外周血單核細胞會浸潤到CNS，并引起小膠質細胞的激活，同時小膠質細胞和募集而來的外周血單核細胞會吞噬并積聚大量髓磷脂來源的脂質，在MS的病灶中形成大量的泡沫巨噬細胞（foamy macrophages）。

吞噬細胞的種類繁多，但在MS病變中樞神經系統出現“動蕩”的情況下，主要起作用的是小膠質細胞和單核細胞來源的巨噬細胞，下文中將把重點放在這兩種細胞上，關于非實質巨噬細胞在腦膜、血管周、脈絡叢的作用機制仍需進一步研究。

3 小膠質細胞和巨噬細胞的極化

在MS和EAE中，小膠質細胞和巨噬細胞在面對不同的刺激信號時可以轉化成不同的表型，此過程稱為極化。目前主要將其分為兩大功能表型：M1型和M2型。

3.1 M1 型 M1 型又稱“經典活化”型（classically activated macrophages，M1）、促炎表型［24］。在EAE 中髓鞘反應性T 細胞產生的GM-CSF、IFNγ和TNFα可誘導M1 促炎表型的產生，另外體外用脂多糖（LPS）也可促使產生M1表型。激活的M1表型可釋放大量的促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23，趨化因子及受體，如CCL2-CCL5、CCL8、CCL12、CCL19、CCL21、CCL22、CXCL1、CXCL3、CXCL8-CXCL13、CCR3、CXCR1、CXCR3等，以及蛋白酶、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、活性氧（ROS）、活性氮（RNS）等［12，25-28］。體內外研究表明，釋放的這些物質對CNS的少突膠質細胞和神經元的增殖有害，并會導致炎癥微環境的形成，在這種環境下促進髓鞘的破壞和周圍細胞的損傷［26-27］，其中TNF是活化的M1 型細胞產生的主要的促炎物質，主要與脫髓鞘的發病機制有關［29］。將TNF 導入小鼠脊髓培養物中時，會導致少突膠質細胞的死亡和髓磷脂損傷，從而促進脫髓鞘的產生和組織損傷［29-30］。另外，一旦M1 型細胞被激活，M1 型細胞形態會發生改變，由靜息狀態的高度分枝狀變成活化態的分支少的阿米巴樣形式［28］，并在其表面會表達高水平的MHCII分子、CD86分子和CD40 分子，起到抗原提呈的作用，從而促進T 細胞的不斷激活以及募集至CNS。

3.2 M2型 M2 型又稱“替代活化”型（alternatively activated mac-rophages，M2）、抗炎表型［24］。M2 表型在體外可被IL-4/IL-13和IL-10等誘導。M2型的吞噬細胞可以產生抗炎因子，如IL-10、IL-13、IL-33和TGF-β，腦源性神經營養因子（BDNF），神經營養因子，如胰島素樣生長因子-1（IGF-1），血管內皮細胞生長因子，表皮生長因子和IL-1受體拮抗劑等［31-35］。另外，M2 型細胞還可以阻斷iNOS，從而減輕炎癥的發生；同時，在M2 型細胞表面常高度表達精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）、甘露糖受體（mannose receptor）、幾丁質酶樣（chitinaselike Ym1）及CD14、CD163、CD204、CD206、CCL17、CCL22 和CCL24 等受體［12，25，31，36-39］。M2型細胞主要促進組織的修復、再生和少突膠質細胞的分化［25］，也有助于寄生蟲的清除［31］。

值得注意的是，M1 型和M2 型細胞并不是各自僅在MS病變的早期和后期出現。M2型細胞早在早期階段就已存在，且到后期達到峰值［40］。根據體內細胞因子的環境變化，如iNOS 和Arg-1 的同時存在（iNOS催化Arg-1成為促炎介質，而Arg-1與iNOS作用相反，其催化Arg-1成為抗炎介質），提示這兩型細胞在疾病發展過程中共存于炎性組織中［40］。最近的證據表明，僅將吞噬細胞分為M1、M2型太過于簡單，其僅代表兩個極端激活的狀態［28，41］。吞噬細胞既具有高度異質性又有極強的可塑性，其活化態并不是始終固定在某一種極化態，而是處于不斷的動態變化中，M1和M2表型之間的動態平衡可能決定著MS和EAE的疾病進程。近年來，根據M2型細胞受到的刺激不同進一步將其細分為3 種主要類型：M2a、M2b、M2c，也有報道提出M1/M2混合表型的存在［42］。M2a型是被IL-4、IL-13所誘導，且能誘導T細胞產生大量的IL-4、IL-13［25］，在其表面表達高水平CD206、FIZZ1、Arg-1、YM1，主要起到組織修復、清除寄生蟲、形成膠原蛋白的作用。M2b型吞噬細胞由IL-1R配體或免疫復合物激活，表面常表達高水平的MHC-II、CD86，可募集調節性T細胞。M2c型吞噬細胞可被糖皮質激素、IL-10、TGF-β1 激活，可表達CD163，有利于傷口的愈合［43］。

吞噬細胞既具有高度異質性又具有很強的可塑性，吞噬細胞呈現的表型多樣性促進吞噬細胞在不同環境下發揮特定的功能。盡管M1/M2這種分法存在爭議，但目前M1/M2 二分法仍是公認的用于描述CNS 中吞噬細胞表型的主要模型，可以通過觀察MS 患者在急性期和緩解期的M1/M2 吞噬細胞是否平衡，進而探討M1/M2 吞噬細胞水平與疾病嚴重程度的關系，對未來MS的治療有指導意義。

4 吞噬細胞與MS

MS的主要病理學基礎為炎癥反應、髓鞘脫失而軸索相對保留、反應性神經膠質增生、髓鞘再生。如前文介紹，存在很多免疫細胞參與MS 的免疫應答，主要的驅動細胞有CD4+TH17細胞，其以分泌IL-17為主要特征，而IL-17 是一種炎癥前細胞因子，可促進局部炎癥的進展和擴大，是促進MS發生發展過程中的重要細胞因子；同時TH17 細胞也分泌IL-6、IL-21、IL-23等細胞因子，這些細胞因子破壞神經內皮細胞間的緊密連接、破壞血腦屏障。CD8+T 細胞也可分泌IL-17，也可通過分泌一些趨化因子吸引CD4+T細胞，從而參與MS的發展。B細胞活化產生的IgG寡克隆帶在95%的患者腦脊液中可被發現，以及活化的B 細胞也可分泌多種細胞因子參與MS，如促炎因子IL-6、IL-17A、IL-12、LT-α和TNF-α12 以及抗炎因子IL-10 和TGF-β等。研究表明樹突狀細胞是被認為是誘發EAE發病的唯一的抗原提呈細胞（APC），對CD4+T 細胞的分化起到決定性作用。由此可見，參與MS的這些免疫細胞中，大多涉及到MS的炎癥反應過程，而脫髓鞘、髓鞘再生卻無法完全用上述細胞解釋，大量證據表明與吞噬細胞的參與有關。

4.1 吞噬細胞與脫髓鞘 在急性MS 的脫髓鞘病灶內細胞可以看到大量的吞噬細胞浸潤，主要為外周血來源的巨噬細胞，提示MS的脫髓鞘過程有吞噬細胞的參與。吞噬細胞作為固有免疫細胞可發揮抗原提呈作用，實驗表明，在EAE 發病早期時，吞噬細胞表達的MHCⅡ類分子、共刺激分子顯著上調，而MHCⅡ類分子與共刺激分子是APC發揮抗原提呈給CD4+T 細胞的兩個重要的信號，引起CD4+T 細胞的活化。另外，吞噬細胞表面的MHCⅠ類分子也被發現表達上調，可通過抗原提呈作用傳遞給CD8+T 細胞。CD4+T 和CD8+T 細胞的募集、活化可分泌大量的促炎因子、趨化因子等，形成炎癥級聯，進而導致髓鞘損傷。同時，髓鞘反應性T細胞可以促進M1型吞噬細胞的活化，進而也產生大量的促炎因子。因此，吞噬細胞和T細胞可以相互活化，形成炎癥級聯，促進TNF-α和IFN-γ的分泌，從而直接造成少突膠質細胞（OL）的損傷，從而造成脫髓鞘。還有研究顯示，小膠質細胞可通過改變能量代謝方式引起一系列氧化應激產物的聚集，進而全面損傷CNS 內的細胞，損傷OL和少突膠質前體細胞（OPC），也是造成脫髓鞘的重要原因之一；M1型吞噬細胞分泌大量的趨化因子也誘導了EAE 的發作。值得注意的是，小膠質細胞的活化、增殖常在MS 病變發作前就已開始。研究表明，在活化前病灶中可以檢測到TMEM119和P2RY12（TMEM119 和P2RY12 是特異性的小膠質細胞標記物）的免疫反應性［3］。也有研究顯示小膠質細胞的耗竭或小膠質細胞基因的下調都會導致EAE疾病嚴重性的降低和脫髓鞘減少。還有研究利用串行塊面掃描電子顯微鏡（SBF-SEM）證實了單核細胞來源的巨噬細胞在郎飛結的節點上引起脫髓鞘反應［44］。

4.2 吞噬細胞與髓鞘再生 小膠質細胞激活后細胞表面表達TREM2 受體、補體受體3 和信號調節蛋白-α，會引起小膠質細胞吞噬病變中的髓磷脂碎片［45］，通過抗體阻斷TREM2后發現EAE小鼠病情加重。清除髓磷脂是髓鞘再生過程中的關鍵步驟，才能使少突膠質前體細胞募集進入病變區域并隨后分化［46-47］。值得注意的是，小膠質細胞吞噬髓磷脂碎片的能力比巨噬細胞強。M2 型吞噬細胞可分泌很多神經營養因子，其中IGF-1被發現可存在于脫髓鞘部位，體外研究顯示其可促OPC 分化，從而達到髓鞘再生的作用。也有實驗表明，通過緩慢注射IGF-1 可增強大鼠溶血卵磷脂誘導的脫髓鞘模型的髓鞘再生。吞噬細胞分泌一些抗炎因子（如IL-10）甚至促炎因子（如TNF-α、IFN-γ），被證明具有保護髓鞘的功能。在EAE 的后期，隨著M2 型吞噬細胞的增加，其可以促進星形膠質細胞增生，從而促進髓鞘再生。

5 吞噬細胞與MS的治療

MS是目前仍無法完全治愈的疾病，經過數年的努力，目前已經批準了超過10 種藥物用于MS 的治療，這些藥物具有免疫調節作用，可以降低RRMS患者的復發率［48］，但無證據表明其對CNS 有直接影響［48］。以往對這些治療方法作用機制的研究多聚焦于通過改變T 細胞的應答［干擾素-β（interferon-β，IFNβ）、醋酸格拉替雷（glatiramer Acetate，GA）、富馬酸二甲酯（dimethyl Fumarate，DMF）］、抑制淋巴細胞運輸［那他珠單抗（natalizumab）、芬戈莫德（fingolimod，FTY720）］和耗竭淋巴細胞群［阿侖單抗（alemtuzumab）、奧曲利珠單抗（ocrelizumab）、米托蒽醌（mitoxantrone），特立氟胺（teriflunomide，TFM）］［26］。目前研究表明這些藥物也可以通過對吞噬細胞發揮作用治療MS。

IFNβ是第一個用于MS 治療的疾病改良療法（DMT），是一種抗炎化學因子。IFNβ過去被認為降低BBB 通透性，通過向CD4+Th2 細胞分化抑制T細胞［48］。研究表明IFNβ治療可以促髓樣細胞（巨噬細胞、DC 等）產生IL-27 從而抑制EAE 的Th17 分化［49-50］。也有研究顯示IFNβ可通過上調人類單核細胞和巨噬細胞的IL-10 受體，增強人類單核細胞對IL-10 的反應，進而可增強誘導M2 型的表達［51］。另外，KOCUR 等［52-53］研究表明IFN-β可誘導小膠質細胞清除髓鞘碎片。GA 被證明可調節抗原提呈細胞（APC）和Th1-Th2 的平衡，促進輔助T 細胞由Th1 細胞向Th2轉化，近年來發現GA可增強小鼠小膠質細胞和人單核細胞的吞噬能力［54］。那他珠單抗屬于一種選擇性黏附分子抑制劑，可阻止α4 整聯蛋白進行整合，通過與VLA-4 整聯蛋白結合阻止白細胞穿過血腦屏障［55］。近幾年發現那他珠單抗可以在EAE的早期治療中減少CNS中活化的小膠質細胞和巨噬細胞聚集，也有研究顯示其可減少患者單核細胞的mir-155 分子（mir-155 是一種主要與促炎作用相關的微小RNA，可促進M1型的極化［56］），從而減少炎癥的發生。FTY720作為鞘氨醇1-磷酸受體的拮抗劑，是第一個FDA 批準的可通過其免疫抑制作用治療RRMS 的藥物，可以阻止鞘氨醇1-磷酸依賴性淋巴細胞從次級淋巴器官流出，也可以阻止白細胞進入CNS［48，57］。在體內FTY720可以很大程度上減弱小膠質細胞的活化，減少促炎化學因子的產生，并促進少突膠質細胞的增殖。QIN等［58］在體內外應用FTY720治療可以觀察到M1 型細胞向M2 型細胞轉化，證明FTY720可以直接調節由小膠質細胞、巨噬細胞介導的免疫炎癥狀態，使其向更好的微環境轉化，可促進白質的髓鞘修復和再生。DMF 是2013 年批準的用于RRMS 的免疫調節藥物，主要在Th 細胞分化方面發揮作用，其導致記憶T 細胞減少，并可減少Th1/Th17 細胞，增加Th2 細胞［59-60］。目前一項研究采用DMF 治療嚴重腦灌注不足的小鼠，結果導致小鼠體內的炎性小膠質細胞和巨噬細胞的數量下降，并減輕患病小鼠的白質損害情況［61］。KORNBERG等［62］研究發現，DMF 可通過抑制鼠巨噬細胞中的3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）從而阻斷糖酵解途徑。DMF 治療的MS 患者單核細胞中mir-155 表達降低［63］，同時促炎化學因子TNFα、IL-6和IL-10分泌減少，也抑制了EAE 的促炎化學因子iNOS 和TNFα的表達。另外，IFNβ、GA、FTY720 療法可以減少小膠質細胞和巨噬細胞活化，在MS發病早期階段有效降低疾病嚴重程度［64-67］，而DMF 可以抑制由LPS 誘導而來的小膠質細胞的活化［68］。一些可以影響小膠質細胞和巨噬細胞的新型藥物正在接受非臨床試驗，如丙酮酸乙酯降低了活化ED1+巨噬細胞和Iba1+小膠質細胞中HMGB1的表達，從而減少了CNS內的浸潤以及活化的巨噬細胞和小膠質細胞數量［69］；福司可林［70］可以通過抑制CD86 的表達并增強巨噬細胞中Arg1 的表達減輕EAE 的嚴重程度。溴抑制素1［71］（bryostatin-1）通過作用于包括巨噬細胞在內的抗原提呈細胞以促進淋巴細胞分化為Th2細胞，從而改善EAE癥狀。

目前很多研究試圖促吞噬細胞向M2 型細胞轉化，提高M2型細胞比率來治療MS。一些新型的化合物，如白藜蘆醇［72］、神經肽Y［73］、丙戊酸［74］、塔夫辛［75］、法舒地爾［12］、來那度胺［76］以及新型PADRE-Kv1.3 疫苗［77］，可以通過抑制M1 型細胞或提高M2 型細胞發揮作用，在未來有望成為治療MS 的有效方法。miRNA 已被作為潛在的MS 治療方法，如miR-124、miR223、miR-34a、let-7c、miR-132、miR-146a 和miR-125a-5p 可以在吞噬細胞中誘導M2 型細胞的極化［56］。同樣有研究顯示，銀杏內酯K可通過將M1型 細 胞 向M2 型 轉 化 發 揮 治 療EAE 的 作 用［78］。BENEDEK等［79］研究表明，雌激素治療可通過促進吞噬細胞向M2型極化預防EAE，并從雌激素治療的小鼠脊髓中可觀察到調節性B細胞的頻率增加。

糖皮質激素可以快速且有效地關閉受損的血腦屏障并減輕CNS 的炎癥反應，是目前廣泛用于急性復發性MS 患者的藥物。最近將糖皮質激素遞送至以巨噬細胞為靶向的藥物遞送系統已在EAE中得到廣泛應用。研究發現用特定納米顆粒包裝的糖皮質激素比游離的糖皮質激素具有的細胞特異性更強，可優先被吞噬細胞攝取［80］。雖然對MS 的治療方法有很多，但這些藥物難以透過BBB發揮藥效，近年來根據在趨化因子的作用下巨噬細胞可以浸潤至CNS的特性，提出了利用巨噬細胞為載體，使其成為藥物或是作為納米材料成分以達到治療效果的概念。這種新型的方法具有前瞻性，相信在未來對治療MS有很大的幫助。

6 展望

MS是一種復雜的異質性疾病，目前治療仍面臨極大的困難與挑戰。目前一些應用于臨床的藥物不僅能對T 細胞和B 細胞發揮作用，也可調節吞噬細胞。另外，近年來不少物質被證明可以促進吞噬細胞由M1 型向M2 型轉化，同時以巨噬細胞為靶向的藥物遞送系統、以巨噬細胞為載體的藥物和納米材料概念提出，為今后MS 的治療提供了固有免疫的方案。