基于藥典標準方法的醫院藥品遴選與精準藥學服務

汪碩聞，范國榮

(上海交通大學附屬第一人民醫院臨床藥學科，上海 200080)

藥典作為記載藥品質量標準的法典，一直是各藥品檢驗機構和藥廠嚴格遵循的法定依據。然而，長期以來，藥典與醫院藥學似乎并無密切的相關性，以至于許多醫院藥學工作者甚至忽略了藥典的存在價值。但是，醫院是最大的藥品使用場所，藥典是權威的藥品法律典籍，兩者之間實則有著密不可分的關系。2020年版《中國藥典》的頒布進一步確定了藥典作為藥品質量標準的核心地位，因此，藥典與醫院藥學的日常工作也變得密不可分。尤其在醫院藥品遴選與精準藥學服務這兩個方面，藥典制定了非常重要的法律準則，是我們制定工作制度與行業標準的重要參考依據。因此，筆者從臨床藥學工作實踐出發，結合藥典通則具體內容，重點闡述如何利用藥典通則標準，開展醫院藥品遴選與精準藥學服務，從而為醫院藥學的工作提供借鑒，豐富醫院藥學服務的內涵。

1 藥典概述

藥典(Pharmacopoeia)是一個國家記載藥品標準、規格的法典，一般由國家藥品監督管理部門主持編纂、頒布實施，國際性藥典則由公認的國際組織或有關國家協商編訂。藥品標準是藥品現代化生產和質量管理的重要組成部分，是藥品生產、供應、使用和監督管理部門共同遵循的法定依據。藥品質量的內涵包括三方面：真偽、純度、品質優良度。三者的集中表現是保障藥物在使用中的有效、安全、精準。

目前，國際上較為權威的藥典有：《美國藥典》(United States Pharmacopoeia，USP)、《英國藥典》(British Pharmacopoeia，BP)、《日本藥局方》(the Japanese Pharmacopoeia，JP)、《歐洲藥典》(European Pharmacopoeia，EP)和《馬丁代爾大藥典》(Martindale the Extra Pharmacopoeia)。其中，USP由美國藥典委員會編輯出版，于1820年出第一版，每年一版。并于1979年增加出版《國家處方集》(National Formulary，NF)[1]。BP誕生于1864年，是由英國藥典委員會正式出版的英國官方醫學標準集，每年8月出版新版本，并在次年1月1日起產生法律效力[2]。JP由日本藥局方編輯委員會于1886年編纂，日本厚生勞動省頒布執行，目前最新版為JP 17[3]。歐洲藥典委員會于1964年成立[4]，并于1977年出版第一版EP，目前已出版EP 10.4?！恶R丁代爾大藥典》由英國大不列顛藥物學會的藥物科學部所屬的藥典出版社編輯出版的一部非法定藥典[5]，從1883年第一版起，最新版為2009年的第36版。

我國真正意義上的藥典始自1930年出版的《中華藥典》。新中國成立后，1953年出版了第一版《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)，共收載品種531種。至今已編訂1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010、2015、2020年版，共11個版次[6]。2020年7月2日，國家藥品監督管理局、國家衛生健康委發布公告，正式頒布2020年版《中國藥典》。2020年版《中國藥典》共分為四部，一部收載藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等；二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品以及放射性藥品等；三部收載生物制品；四部收載通則，包括制劑通則、檢驗方法、指導原則、標準物質和試液試藥相關通則、藥用輔料等。2020年版《中國藥典》對整合后的通用技術要求進行科學系統的增修訂，立足我國國情，注重與國際標準的協調，不斷完善藥品質量控制要求，借鑒和采用國際先進成熟分析技術，為進一步建立嚴謹的藥品標準，提高藥品安全性和有效性奠定基礎。

2 藥品遴選

根據《醫療機構藥事管理規定》和《上海市醫療機構藥事管理與藥物治療學委員會管理規定》中的相關要求：藥事管理與藥物治療學委員會(簡稱藥事會)是醫療機構藥品遴選的決策和管理機構，所有涉及藥品遴選事項均須經過藥事會集體討論通過。但是，面對日新月異的創新藥物品種以及帶量采購藥品臨床使用，藥事會該如何實事求是、科學客觀、公平公正地開展新藥遴選相關工作，成為眾多醫療機構面臨的難點問題。既然藥典是衡量和控制藥品質量的法定“標尺”，則可通過以藥典標準為通則要求，基于“藥品綜合評價”和“藥品一致性評價”來為醫療機構的藥品遴選工作提供相關科學依據。

2.1 藥品綜合評價

中國藥品綜合評價項目組根據我國國情，構建了可操作性的藥品綜合評價體系，并于2011年和2015年分別發布了《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第一版)和《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第二版)。根據2015年《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第二版)的要求，確定對于藥品的綜合評價，應從藥物安全性、有效性、順應性、經濟性、藥學特征、藥品質量、信息服務、臨床價值8個方面進行評價[7]。那么，醫療機構或相關部門如何結合藥典的相關要求和技術準則，更為高效科學地開展藥品綜合評價，從而為藥品遴選提供依據，值得我們深入探討。

2.1.1藥品綜合評價的基本內容

2.1.1.1 藥品安全性評價：是指藥品的安全性信息[8]。包括藥品的上市前及上市后安全性信息兩部分。藥品上市前的安全性信息包括藥品的毒理學、致癌、致畸和生殖毒性、不良反應等。藥品上市后的安全性信息主要是指藥品臨床使用過程中出現的不良事件及不良反應、用藥差錯及事故和與同類藥物的安全性比較。醫療機構對于藥品安全性評價，主要是針對藥品上市后不良反應以及相關用藥差錯的統計評價。

2.1.1.2 藥品有效性評價：主要遵循循證醫學方法，最終的評價成果匯總成衛生技術評估的有效性評價部分，作為制定藥物政策、醫療保險政策、購入新藥、藥品選擇、藥品研發和上市的依據[9]。通過對文獻數據庫進行檢索，將檢索到的文獻采用 PICOS 原則設計納入/分類標準，并采用AGREEⅡ評價指南質量，采用AMSTRA標準評價SR/Meta分析的質量，按照Cochrane手冊的要求評價隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究的質量。最后對納入的衛生技術評估和循證指南進行描述性評價和分析藥品的臨床有效性。

2.1.1.3 體內藥學特征評價：分為藥物體內藥代動力學評價、藥物相互作用評價、生物利用度與生物等效性評價、劑型特征及臨床意義、藥品穩定性及貯藏條件要求，從這五大部分綜合評價藥物體內藥學特征，從而為臨床合理用藥提供依據[10]。

2.1.1.4 藥品質量評價：指對天然藥物、生物制劑、靶向制劑、緩控釋制劑等特殊品種和普通藥品的原料、輔料、工藝、質量標準、給藥裝置、包裝材料等項目，闡述相應的評價方法[11]。具體評價內容包括：藥品質量標準的比較、質量抽檢情況分析、上市后質量評價、原輔料與工藝的比較、相關認證證書與研究報告等。

2.1.1.5 藥品順應性評價：具體包括影響患者用藥和醫務人員給藥的順應性評價。評價影響患者用藥順應性的因素有：藥物劑型、劑量單位、外觀性狀、療程包裝、用藥方法的難易程度、用藥療程、藥品價格、不良反應、起效快慢、藥品說明書和其他限制條件及使用注意事項等項目內容[12]。評價影響醫務人員給藥順應性的因素有：藥品名稱、藥品療效、給藥間隔、用藥禁忌、不良反應、個體差異、儲存條件、藥物相互作用和政府政策等。

2.1.1.6 藥物經濟學評價：是指通過制定選擇標準和檢索策略，全面系統地收集某一藥物的經濟性評價研究資料，并對所獲得的資料進行分析，強調評價結果的質量和可借鑒性[13]。根據比較優勢的經濟學原則，對被評價藥品的價格和治療費用與同時期同類藥品(臨床治療指南推薦藥品、臨床應用效果確切藥品、臨床使用數量最大或最廣泛藥品)進行價格和治療費用對比分析。此外，還需考慮評價藥品的醫療保險目錄收錄情況。

2.1.1.7 藥物臨床價值綜合評價：指根據疾病的特點明確各類藥物的治療學地位(一線、二線，首選、次選，輔助治療藥物及各藥物在疾病治療中的治療目的，是否有循證醫學證據)，參考各治療指南及檢索循證醫學證據，交叉對照各治療指南中藥物收錄情況，制定評分標準，最終評價藥物臨床治療價值[14]。藥物臨床價值綜合評價一般應總結綜合前面關于藥物有效性和安全性的相關評價方法和內容，得出綜合評價描述。

2.1.1.8 藥品信息服務評價：包括法定的藥品信息評價和非法定的藥品信息評價。法定的藥品信息包括藥品說明書、藥品標簽和包裝的信息[15]。非法定的藥品信息包括廠商藥品推廣資料、廠商網站和藥品廣告的信息。結合法定的藥品信息和非法定的藥品信息，對該藥品的“藥品信息服務評價”的總體性進行小結。

2.1.2藥典通則與藥品綜合評價

藥品綜合評價在許多領域都有廣泛應用，且大多數都與藥典有著密不可分的聯系[16]。尤其，藥品質量評價基本以藥典要求為基準進行展開。例如，郭中平[17]就2005年版《中國藥典》收載的血漿蛋白制品質量標準與EP 5.0和世界衛生組織規程(WHO TRS840 1994)相關標準的各自特點進行了比較分析。尤其針對生物制品的質量標準中，生產工藝和檢測技術的差異進行了詳細分析。認為我國血漿蛋白質品在工藝研究和質量優化能力方面有待提高，建議通過參照國外藥典相關技術法規，逐步提高我國血漿蛋白質譜的質量標準。吳亞超等[18]對比分析了2010年版《中國藥典》與EP 8.0、USP 37、JP 16中甘草的質量標準，并對含量、重金屬、農藥殘留、赭曲霉素A等主要指標的限量標準進行了比較，了解2010年版《中國藥典》中甘草的質量標準和其他3部藥典的異同，使中藥材質量標準向國際標準靠攏，以適應國際需求。丁躍輝等[19]采用回顧性分析方法，對比分析《中國藥典》標準藥物和非《中國藥典》標準藥物在醫療機構臨床應用中的品規數、年消耗金額、年用藥頻次(DDDs)和日均費用(DDDc)4項藥物利用指標的差異。結果表明，《中國藥典》的藥物利用研究指標在醫院并不占主導地位，但其DDDc較低，提示應通過適宜政策逐步加強藥典的權威性，以引導社會包括臨床醫生和患者對《中國藥典》藥物的選擇。因此，藥典作為藥品標準、規格的法典，是開展藥品綜合評價的重要參考標準與評價依據。

2.2 藥品一致性評價

目前，臨床醫療使用的藥品中95%為仿制藥。仿制藥的使用，一方面，保障藥品安全戰略，維護人民健康；另一方面，節約醫藥開支，減輕國家財政負擔。因此，提高藥品質量是做好仿制藥的重中之重。2016年3月4日，《國務院辦公廳關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》發布，從該文件“完善質量標準體系。健全以《中華人民共和國藥典》為核心的國家藥品標準體系，實施藥品、醫療器械標準提高計劃，推動基本藥物、高風險藥品、藥用輔料、包裝材料及基礎性、通用性和高風險醫療器械的質量標準升級，完善中藥、民族藥的藥材及藥品生產技術規范和質量控制標準，提高標準的科學性、合理性及可操作性，強化標準的權威性和嚴肅性”的要求出發，切實做好提高仿制藥質量的評價研究。國內要求藥品生產企業原則上應采用體內生物等效性試驗的方法進行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗原則的品種，允許藥品生產企業采取體外溶出度試驗的方法進行一致性評價，具體品種名單由國家藥品監督管理局另行公布。

2020年版《中國藥典》明確規定了《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》，從受試者的納入、排除的理由、應分析的參數及其接受限度、統計分析、殘留效應、兩階段試驗設計、數據提交等方面，制定了嚴格的操作步驟和相關規定，從而為藥物體內生物等效性試驗提供了法典標準。此外，2020年版《中國藥典》還收載了與生物等效性試驗相關的體外溶出度檢查，包括檢查的一般內容和溶出曲線的相似性。尤其，對于基于生物藥劑學分類系統(biopharmaceutics classification system，BCS)的生物豁免也提出相關的規定。賀美蓮等[20]遵循藥典中“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則”，采用超高效液相色譜-串聯質譜法測定人血漿中鹽酸氨溴索及其制劑的生物等效性評價。實驗結果表明，受試制劑和參比制劑二者相對生物利用度為(102.3±14.8)%，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t、AUC0-∞)和最大血藥濃度(Cmax)的90%置信區間均在80.0%～125.0%范圍內，兩種制劑生物等效。

2.3 醫院藥品遴選

《上海市醫療機構藥事管理與藥物治療學委員會管理規定》明確指出：“藥事會是醫療機構藥事管理政策和藥品遴選等事項的決策和管理機構，所有涉及藥事管理政策和藥品遴選事項均須經過藥事會集體討論通過。”因此，藥事會作為商討藥品遴選的主要職能機構，應結合藥品質量和臨床實際需求，進行藥品遴選。臨床科室根據實際診療需求提交新藥申請表，藥事會秘書處則基于藥品綜合評價和一致性評價，對遴選的藥品質量進行科學評估。由秘書處評估后的新藥目錄，再遞交至藥事會進行討論。從而層層把關，實現新藥引進的全流程管理。

例如，本院建立富馬酸比索洛爾片的溶出度測定方法，參照2020年版《中國藥典》中《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》的“與生物等效性試驗相關的體外溶出度檢查”的相關要求繪制溶出曲線，評價國內兩家仿制藥與原研藥體外溶出行為的一致性。實驗結果表明，富馬酸比索洛爾片國產仿制藥A、B與原研藥的體外溶出行為均不一致。因此，這兩種國產仿制藥均不能遞交藥事會進行新藥遴選討論[21]。

又如，本院采用非模型依賴法和威布爾模型法進行富馬酸替諾福韋酯口服固體制劑的溶出行為研究，根據2020年版《中國藥典》的相關要求對3種廠家生產的富馬酸替諾福韋酯進行評價，為藥事會的新藥遴選評審提供科學依據[22]。

依據《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第二版)，本院查閱與納武利尤單抗和帕博利珠單抗有關的藥典、診療指南、藥品說明書、臨床研究文獻及官方數據，對兩種藥品的安全性、有效性、體內藥學特性、藥品質量、順應性及藥物經濟學等8個方面資料進行歸納總結和綜合評價。結果表明，納武利尤單抗和帕博利珠單抗均具有良好的臨床應用價值。因此，兩者均遞交藥事會進行商討[23]。

因此，以藥典通則法典為基準的藥品綜合評價和一致性評價，是醫療機構藥事會在進行新藥遴選時采取的行之有效且科學客觀的評價手段，從而為臨床用藥的安全、有效、經濟、適宜提供了科學依據。

3 精準藥學服務

2011年11月，美國國家科學院、國家工程院、國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)、國家科學委員會共同提出“邁向精準醫學”(toward precision medicine)的倡議，在傳統臨床癥狀、體征的基礎上引入分子水平因素進行疾病分類。2015年1月，時任美國總統奧巴馬提出了“精準醫學計劃”(precision medicine initiative)，以促進癌癥、糖尿病等頑癥臨床治愈目標的實現，并為最終獲取個人遺傳基因信息、實現基因導向下的個體化健康管理提供依據[24]。因此，基于精準診療過程的精準藥學服務，是指通過藥物基因組學和治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)技術，分析藥物基因多態性、測定體內藥物暴露(通常為血藥濃度)或者藥物效應生物標志物，結合藥物的有效性、安全性，根據臨床診斷、藥動學、藥效學及遺傳藥理學特征，制訂合適患者個體的用藥方案，使患者的血藥濃度處于最低有效濃度與最低中毒濃度范圍內，保證藥物暴露達到一個適宜的程度，從而有效地發揮藥物的治療作用，避免或減少毒副作用的臨床藥學服務。

在醫療機構中，實現個體化精準化的藥學服務，需要個體化治療藥物監測技術的支持，需要構建臨床藥品不良反應主動監測平臺。個體化治療藥物監測技術通過用藥前藥物基因檢測為治療藥物的遴選提供依據，在用藥中通過血藥濃度監測技術優化不同給藥方案，藥品不良反應主動監測則在用藥后評估藥品不良反應的發生情況，反思用藥的全過程。從而形成用藥前—用藥中—用藥后全程化精準藥學服務環路。

3.1 治療藥物監測

根據《治療藥物監測工作規范專家共識》(2019版)中的相關要求，醫療機構實施治療藥物監測的技術方法應涵蓋藥物體內分析技術、質量控制標準、臨床干預方案三部分。藥物體內分析技術應包括專屬性(特異性)、靈敏度、準確度、重現性和穩定性等指標考察[25]。2020年版《中國藥典》在“生物樣品定量分析方法驗證指導原則”中，詳細規定了生物分析方法的主要特征包括選擇性、定量下限、響應函數和校正范圍(標準曲線性能)、準確度、精密度、基質效應、分析物在生物基質以及溶液中儲存和處理全過程中的穩定性。因此，藥典對于生物樣品定量分析方法的建立與驗證更為詳細和完整，也更具可操作性。因此，目前醫療機構內，開展治療藥物監測的分析檢測建立與方法學驗證，大都以藥典中所規定的要求為準。

例如，陳明等[26]通過建立高效液相色譜-串聯質譜法測定喹硫平的血藥濃度，所建立的分析方法通過系統的方法學驗證，喹硫平的線性范圍為32.8～5136 ng/ml，定量限為30 ng/ml(S/N>5)。喹硫平的相對回收率均大于85%，低、中、高QC樣品的日內和日間相對標準偏差均小于15.0%。研究結果表明，該方法精密度高、準確性強，能快速、準確地測定人血漿中喹硫平濃度。建立的血藥濃度檢測方法為臨床調整用藥及中毒搶救提供指導，彰顯了治療藥物監測在協助臨床判斷藥物中毒程度與劑量方面的獨特優勢與作用。

范先煜等[27]基于LC-MS/MS技術同時測定人血漿中伊立替康及其主要代謝產物SN-38與SN-38G的濃度。采用電噴霧離子源，多反應監測模式(MRM)進行一/二級質譜分析。依據2020年版《中國藥典》“生物樣品定量分析方法驗證指導原則”中的相關要求進行方法學考察。實驗結果表明，伊立替康、SN-38、SN-38G分別在2.5～625 ng/ml、0.5～125 ng/ml、1.0～250 ng/ml范圍內線性良好。日內與日間RSD均小于10%。各化合物的提取回收率均>74%，基質效應在97%～106%。該測定方法精密度和準確性好，靈敏度高，操作簡便，能快速檢測人血漿中伊立替康及其代謝產物SN-38、SN-38G的濃度，適用于對胃腸道腫瘤患者的治療藥物監測，從而協助臨床調整方案以避免毒副反應的發生。

3.2 藥品不良反應主動監測

世界衛生組織對藥品不良反應的定義是：藥品在預防、診療、治療疾病或調節生理功能的正常用法用量下，出現的有害的和意料之外的反應。2011年，原衛生部發布了《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，其中第三條規定：“藥品生產企業(包括進口藥品的境外制藥廠商)、藥品經營企業、醫療機構應當按照規定報告所發現的藥品不良反應?！盵28]因此，藥品不良反應監測是保障公眾安全用藥的重要手段，更是醫院藥學重要的工作內容。

藥品不良反應可源于藥品有效成分本身，也可源于藥用輔料，或生產過程中產生的雜質，以及貯存、運輸和保管過程中不可預知的因素[29]。因此，藥品不良反應是藥品質量信息的重要反饋，通過藥品不良反應監測可有針對性地提高產品質量。隨著醫療技術的發展，2020年版《中國藥典》對藥品的相關指標標準以及使用安全性與有效性等方面的控制也更加嚴格，可以有效地減少臨床相關不良反應的發生。

許多醫院藥師通過分析對比臨床大數據，發現藥典收載品種的臨床不良反應低于非藥典收載品種。例如，王夢雷等[30]通過大樣本比較《中國藥典》與我國其他質量標準收載品種的藥品不良反應發生概率，運用藥物流行病學方法分析2013～2015年江蘇省藥品不良反應監測網收集到的266 869例藥品不良反應報告，分為中國藥典組(ChPD組)和其他質量標準組(NChPD組)，結果證明ChPD組中新的、嚴重的以及中成藥和中藥注射劑嚴重的不良反應數目均低于NChPD組；ChPD組總體藥品和中成藥不良反應發生概率相對較低，安全性較高。探討我國不同標準收載藥品的安全性，為《中國藥典》的完善及品種遴選提供依據。再如，丁躍輝等[31]采用回顧性分析方法，探討某醫療機構2010年版《中國藥典》質量標準藥品和非藥典質量標準藥品與其不良反應的相關性分析。統計結果表明，國家應重視對藥品質量標準的嚴格把控，從藥品質量標準的角度降低不良反應發生率。醫院對引進的藥品要進行嚴格的論證，及時調整藥品結構，優先考慮遴選《中國藥典》藥品，并在藥品使用過程中積極鼓勵、引導醫師使用《中國藥典》藥品，從而降低不良反應發生率，保障公眾用藥的安全性。

4 總結與展望

藥典是一個國家或地區記載藥品標準、規格的法典，其最基本功能就是為藥品的質量控制提供國家標準。然而，藥典除了被檢驗機構、生產企業、研究部門和學術領域使用之外，作為藥品終端使用部門的醫療機構，也應充分利用藥典指導醫院藥學相關工作的開展。本文從醫療機構藥品遴選中的藥品綜合評價和藥品一致性評價，分別闡述了藥典在其中不可比擬的作用。同時，基于藥典指導原則中的相關技術準則指導開展精準藥學服務，即治療藥物監測和藥物不良反應監測，顯示藥典的重要作用。

總之，基于“藥品質量”這一核心價值，藥典可以在更多的領域發揮其引領價值。例如，USP除了收載藥品質量標準之外，還具有技術功能，如建立和驗證內部標準操作程序、流程和規范、加快新產品開發和批準程序等技術程序功能。此外，USP更具社會化功能，如對政府監管的有益補充，為政府監管提供了基礎和支持；對生產商來說是一個質量品牌，為產品在用戶和消費者心中建立信任和信心提供標識和證明等[32]。因此，《中國藥典》需進一步建立并完善藥典的功能，這需要國家相關部門的協調配合。目前，我國正在建立并逐步完善《國家基本藥物目錄》，討論制訂國家藥物政策，增強藥典的功能和作用恰逢其時。