復(fù)方血栓通滴丸治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的成本效果分析

劉 騰，周旻昱

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070；2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑部，呼和浩特 010050)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是由各種原因造成視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)，以視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張，受累視網(wǎng)膜出血、滲出、水腫為主要特征的眼病，病程較長(zhǎng)[1]。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是第二大致盲性視網(wǎng)膜血管疾病，可導(dǎo)致視力下降，甚至永久性視力喪失[2-3]。我國(guó)40歲以上人口視網(wǎng)膜靜脈阻塞患病率約為1.3%，疾病進(jìn)展迅速，甚至導(dǎo)致失明，視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致的單眼低視力和單眼盲占總?cè)藬?shù)的0.14%和0.05%，具體推測(cè)我國(guó)約有182萬(wàn)人因視網(wǎng)膜靜脈阻塞而導(dǎo)致低視力，65萬(wàn)人導(dǎo)致單眼盲[4]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞造成的視力損失影響患者的生命質(zhì)量，造成生產(chǎn)力損失，同時(shí)也給照顧者的精神及經(jīng)濟(jì)方面造成沉重負(fù)擔(dān)。美國(guó)研究顯示[5-6]，視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者視力相關(guān)的生命質(zhì)量低于健康的受訪者。我國(guó)研究顯示[7]，50歲以上視力受損人群的人均年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為60 566元，其中人均年直接醫(yī)療占總負(fù)擔(dān)的53.2%，人均年非醫(yī)療成本占總負(fù)擔(dān)的46.8%，51.69%的家庭因有視力受損患者而陷入災(zāi)難性衛(wèi)生支出。

復(fù)方血栓通滴丸是一種以中藥三七為主藥的復(fù)方制劑，由三七、黃芪、丹參、玄參四味藥物構(gòu)成，是在復(fù)方血栓通膠囊基礎(chǔ)上改變劑型而制備。滴丸在臨床上有較高的生物利用度，服量少且效果優(yōu)良[8]。復(fù)方血栓通滴丸的安全性、有效性得到臨床認(rèn)可，2019年被納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》的建議，本研究從衛(wèi)生體系角度和全社會(huì)角度評(píng)價(jià)復(fù)方血栓通滴丸相比于復(fù)方血栓通膠囊治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(血瘀兼氣陰兩虛證)的成本效果，通過(guò)搭建決策分析模型，探討復(fù)方血栓通滴丸的經(jīng)濟(jì)性，為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究屬于模型法，即基于已發(fā)表的臨床文獻(xiàn)，通過(guò)搭建決策樹模型，對(duì)復(fù)方血栓通滴丸治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行研究。

1.2 目標(biāo)人群

目標(biāo)人群為病程在6個(gè)月以內(nèi)、符合西醫(yī)診斷為視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中醫(yī)辨證為血瘀兼氣陰兩虛證的患者。

1.3 研究角度

視網(wǎng)膜靜脈阻塞嚴(yán)重影響勞動(dòng)力人群的視力，造成很大的生產(chǎn)力損失。為更全面地反映復(fù)方血栓通滴丸治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的價(jià)值，本研究從衛(wèi)生體系角度和全社會(huì)角度分別進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1.4 干預(yù)措施

本研究滴丸組為復(fù)方血栓通滴丸(廣州威斯寶藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050781，規(guī)格30 mg/丸)口服，30丸/次，3次/天，早、中、晚分次服用，療程28天。膠囊組為復(fù)方血栓通膠囊(廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030017，規(guī)格0.5 g/粒)口服，3粒/次，3次/天，早、中、晚分次服用，療程28天。

1.5 決策樹模型

決策樹模型結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1，模型評(píng)價(jià)了復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊1年的經(jīng)濟(jì)性。

1.6 效果參數(shù)來(lái)源

復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊的效果參數(shù)來(lái)源于一項(xiàng)為期28天的我國(guó)多中心、隨機(jī)、盲法、對(duì)照研究[9]。該研究于2015年11月～2017年8月在中國(guó)人民解放軍第四五一醫(yī)院、西安市中醫(yī)醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍第三二三醫(yī)院、陜西省第二人民醫(yī)院和西安市北方醫(yī)院收集了416例視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者，隨機(jī)分為滴丸組和膠囊組，分別接受復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊進(jìn)行治療。臨床治療效果分別為治愈、顯效、有效、無(wú)效。

根據(jù)臨床文獻(xiàn)所示，臨床治療效果上，滴丸組優(yōu)于膠囊組，總有效率分別為92.0%和63.8%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

1.7 健康效用值來(lái)源

質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)作為本研究健康產(chǎn)出變量，該指標(biāo)不僅考慮壽命長(zhǎng)短，還考慮生存質(zhì)量：QALYs=生存年數(shù)×健康效用值。

由于目前國(guó)內(nèi)與國(guó)際均無(wú)專門針對(duì)視網(wǎng)膜靜脈阻塞人群開展的健康效用值測(cè)量的研究發(fā)表，因此本研究采用文獻(xiàn)中報(bào)告的年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)患者的健康狀態(tài)效用值來(lái)計(jì)算QALYs[10]。因?yàn)檩^好視力眼(better-seeing eye，BSE)和較差視力眼(worse-seeing eye，WSE)的視力對(duì)患者生命質(zhì)量的影響不同，故本研究對(duì)于接受BSE治療的患者和接受WSE治療的患者賦予不同的效用值[11]。

假設(shè)兩組患者接受一個(gè)療程的治療后，后續(xù)11個(gè)月維持與第一個(gè)療程相同的治療方案，患者視力維持穩(wěn)定不變。根據(jù)兩組不同臨床效果指標(biāo)的比例及相應(yīng)的效用值，估算臨床試驗(yàn)期間兩組效用值的差異。

1.8 成本參數(shù)來(lái)源

從全社會(huì)角度出發(fā)，考慮直接醫(yī)療成本和間接成本。由于兩組患者檢查項(xiàng)目相同，本研究的直接醫(yī)療成本主要為藥品成本。根據(jù)文獻(xiàn)可知[9]，兩組治療方案的安全性較好，因此不考慮不良反應(yīng)管理成本。從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本。

從各省市招標(biāo)網(wǎng)站獲得復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊2020年的最新中標(biāo)價(jià)，基于單價(jià)和日用量計(jì)算日費(fèi)用，假設(shè)患者的依從性為100%，計(jì)算藥品年均費(fèi)用。復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊的日費(fèi)用分別為13.83元和6.165元。間接成本包括患者和家屬因疾病導(dǎo)致的勞動(dòng)力損失，采用人力資本法進(jìn)行測(cè)算，即患者及家屬照護(hù)的誤工時(shí)間乘以工資。其中，不同視力狀態(tài)下患者年誤工天數(shù)來(lái)源于文獻(xiàn)，患者及家屬的年誤工天數(shù)分別為124天和57天[11]。患者的日均勞動(dòng)力損失成本參考《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒2019》的全國(guó)居民人均總收入64 400元，按照365天進(jìn)行估算，即日工資為176元[12]。因?yàn)楸狙芯康难芯繒r(shí)限為1年，所以不對(duì)成本進(jìn)行貼現(xiàn)。

1.9 分析方法

1.9.1基礎(chǔ)分析

構(gòu)建決策樹模型，對(duì)復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究時(shí)限為1年。由于本研究使用的臨床試驗(yàn)時(shí)間為28天，假設(shè)后續(xù)每月的用藥方案與第一個(gè)月相同。通過(guò)計(jì)算增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)，并將其與閾值進(jìn)行比較，判斷經(jīng)濟(jì)性。閾值采用以下標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)ICER<人均GDP，增加的成本完全值得；當(dāng)人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得，不推薦該方案。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的數(shù)據(jù)，我國(guó)2019年人均GDP為70 892元[12]。

1.9.2敏感性分析

首先，分別對(duì)各治療組的藥品日費(fèi)用、誤工時(shí)間、BSE的健康效用值、WSE的健康效用值進(jìn)行單因素敏感性分析，以±20%為變動(dòng)范圍，并用旋風(fēng)圖呈現(xiàn)結(jié)果。為探尋復(fù)方血栓通滴丸的日費(fèi)用下降對(duì)結(jié)果的影響，對(duì)于該變量?jī)H做了單側(cè)變動(dòng)。其次，為了全面分析各個(gè)因素變化對(duì)研究結(jié)果的影響，采用二階蒙特卡洛模擬開展概率敏感性分析，基于各個(gè)參數(shù)不同的分布假設(shè)，重復(fù)抽樣1000次，研究結(jié)果以散點(diǎn)圖和成本效果可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

成本方面，滴丸組和膠囊組患者年直接醫(yī)療成本分別為5048元和2250元。患者和家屬誤工導(dǎo)致的間接成本分別為21 824元和10 032元，因此，視力損害患者總間接成本為31 856元。根據(jù)兩組治療無(wú)效的患者比例，測(cè)算兩組患者視力損害相關(guān)的人均間接成本分別為2548元和11 532元。效果方面，滴丸組和膠囊組在一個(gè)療程增加的效用值分別為0.064和0.038。根據(jù)研究時(shí)限，測(cè)算出滴丸組比膠囊組一年可增加0.025個(gè)QALYs。

基于衛(wèi)生體系角度，滴丸組和膠囊組患者的直接醫(yī)療成本分別為5048元和2250元，滴丸組相比于膠囊組的ICER為111 909元/QALYs，低于我國(guó)2019年2倍人均GDP(141 784元)，約為1.5倍人均GDP。

基于全社會(huì)角度，滴丸組和膠囊組患者的總成本分別為7596元和13 782元，滴丸組節(jié)約6186元。滴丸組相比于膠囊組成本更低，是成本節(jié)約的優(yōu)勢(shì)方案。見(jiàn)表2。

表2 成本效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1單因素敏感性分析

基于衛(wèi)生體系角度的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)結(jié)果影響較大的因素為滴丸日費(fèi)用和兩組效果之差。同時(shí)可以看出，所有不確定因素在指定范圍變動(dòng)時(shí)，該結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，在2019年我國(guó)2倍人均GDP閾值下，復(fù)方血栓通滴丸相比于復(fù)方血栓通膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性，研究結(jié)果較為穩(wěn)健。見(jiàn)圖2A。

基于全社會(huì)角度的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)結(jié)果影響較大的因素為兩組效果之差、患者誤工時(shí)間和滴丸日費(fèi)用。同時(shí)可以看出，所有不確定因素在指定范圍變動(dòng)時(shí)，該結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，復(fù)方血栓通滴丸相比于復(fù)方血栓通膠囊更具有經(jīng)濟(jì)性，研究結(jié)果較為穩(wěn)健。見(jiàn)圖2B。

A.基于衛(wèi)生體系角度;B.基于全社會(huì)角度

2.2.2概率敏感性分析結(jié)果

從衛(wèi)生體系角度進(jìn)行的概率敏感性分析結(jié)果見(jiàn)圖3。當(dāng)閾值分別為2倍和3倍人均GDP時(shí)，復(fù)方血栓通滴丸相比于復(fù)方血栓通膠囊具有經(jīng)濟(jì)性的概率分別為86.9%和99.9%。從成本效果可接受曲線中可以看出，復(fù)方血栓通滴丸經(jīng)濟(jì)性的概率隨著意愿支付閾值的提高而不斷增加。

A.散點(diǎn)圖;B.成本效果可接受曲線

從全社會(huì)角度進(jìn)行的成本-效用分析的概率敏感性分析結(jié)果見(jiàn)圖4。從散點(diǎn)圖中可以看出，復(fù)方血栓通滴丸相比于復(fù)方血栓通膠囊的散點(diǎn)分布在第四象限中，即復(fù)方血栓通滴丸相比于復(fù)方血栓通膠囊效果更好，成本更低；同樣從成本效果可接受曲線中可以看出，無(wú)論閾值如何變動(dòng)，復(fù)方血栓通滴丸相比于復(fù)方血栓通膠囊均更具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系和全社會(huì)角度出發(fā)，基于復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊頭對(duì)頭臨床研究，通過(guò)構(gòu)建決策樹模型，評(píng)估了復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者的經(jīng)濟(jì)性。研究發(fā)現(xiàn)，滴丸組比膠囊組高0.025個(gè)QALYs。從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，滴丸組相比于膠囊組成本增加2798元，ICER為111 909元/QALYs，低于我國(guó)2倍人均GDP。從全社會(huì)角度出發(fā)，滴丸組和膠囊組的總成本分別為7596元和13 782元，滴丸組節(jié)約6186元。滴丸組相比于膠囊組效果更好，成本更低，具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)健性。

由于本研究的臨床效果、效用、間接成本等數(shù)據(jù)來(lái)自公開發(fā)表的研究，未收集臨床真實(shí)世界結(jié)果及成本數(shù)據(jù)，因而可能會(huì)在以下幾方面存在局限性：第一，本研究基于一項(xiàng)發(fā)表的復(fù)方血栓通滴丸和復(fù)方血栓通膠囊的臨床研究，該研究樣本量較小，且臨床試驗(yàn)僅為28天，周期較短，只有短期效果數(shù)據(jù)，無(wú)長(zhǎng)期效果數(shù)據(jù)。短期研究時(shí)限不足以充分反映視網(wǎng)膜靜脈阻塞的疾病進(jìn)程，只能進(jìn)行短期經(jīng)濟(jì)性分析，無(wú)法評(píng)估長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)性，需要進(jìn)一步探索復(fù)方血栓通滴丸的長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)性。第二，本研究采用的效用值是基于國(guó)外人群偏好測(cè)量的數(shù)據(jù)，無(wú)我國(guó)人群數(shù)據(jù)，不同人群間效用值是否存在差異，有待進(jìn)一步探討。第三，本研究?jī)H包含直接醫(yī)療成本和間接成本，成本部分未納入直接非醫(yī)療成本。視網(wǎng)膜靜脈阻塞給患者帶來(lái)的視力損害，患者在交通、醫(yī)療輔助設(shè)備、護(hù)理等方面可能會(huì)有一定的費(fèi)用支出。此外，直接醫(yī)療成本僅考慮了藥品費(fèi)用，未能獲得相關(guān)衛(wèi)生服務(wù)利用數(shù)據(jù)，可能與真實(shí)世界的數(shù)據(jù)有所差異。